Un método de preparación de nanopartículas de ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersables en agua y libres de disolventes,

que comprende las etapas de:

1) emulsionar ftalato de hidroxipropil metil celulosa a una temperatura de 20 a 70ºC durante 4 a 6 hr, usando un agente emulsionante y NH4OH; y

2) regular el contenido de electrolito restante en 0-50 mS usando una resina o una membrana de intercambio iónico

Método de preparación de nanopartículas de ftalato hidroxipropil metil celulosa dispersables en agua y libres de disolventes.

Fundamento de la invención

La presente invención se refiere a un método de preparación de nanopartículas de ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersables en agua y libres de disolventes, y, más en particular, a un método de preparación de nanopartículas de ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersables en agua y libres de disolventes, que es favorable para el medio ambiente y que tiene ventajas en la desintegración y la disolución cuando se utiliza como material de recubrimiento entérico, que se preparan obteniendo partículas adecuadas de ftalato de hidroxipropil metil celulosa (HPMCP) mediante un procedimiento de emulsionamiento en solución acuosa y regulando el contenido de los electrolitos que quedan mediante un proceso de intercambio iónico.

Hasta ahora, se han usado principalmente ftalato y acrilato de hidroxipropil metil celulosa como materiales para recubrimiento entérico. Sin embargo, para el ftalato de hidroxipropil metil celulosa, se usa disolvente orgánico durante el proceso de recubrimiento, lo que puede causar problemas medioambientales. Y, para el acrilato, aunque se dispone del producto dispersable en agua, es un polímero sintético en vez de un material natural y tiene malas propiedades de película en comparación con las del ftalato de hidroxipropil metil celulosa. Por consiguiente, va en aumento la necesidad de un nuevo tipo de material favorable para el medio ambiente.

En relación con ello, se ha preparado ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersable en agua. El método convencional de preparación de este ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersable en agua comprende: disolver completamente el ftalato de hidroxipropil metil celulosa con un disolvente orgánico y dispersarlo en agua; eliminar el disolvente orgánico de la solución para obtener un tipo de ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersable en agua. Sin embargo, el producto obtenido por este método tiene una escasa estabilidad la fase dispersable en agua. Además, el uso de un disolvente orgánico supone un aumento de los costes de fabricación, y también tiene el inconveniente de que el disolvente orgánico es difícil de eliminar del producto final, causando así un problema medioambiental.

La patente de EE.UU. nº 5.560.930 describe un método para preparar partículas de aproximadamente 0,2 µm emulsionando ftalato de hidroxipropil metil celulosa en agua después de disolverlo en acetona, y eliminando el disolvente orgánico mediante destilación bajo presión reducida. Dicha patente contiene ejemplos de uso de una mezcla de disolventes, tal como etanol/agua y metanol/agua. La patente de EE.UU. nº 5.512.092 describe un método para disolver ftalato de hidroxipropil metil celulosa en etanol y emulsionarlo; y la patente de EE.UU. nº 5.346.542 describe un método para disolver carboximetil etil celulosa en acetato de metilo y emulsionarla en agua. Aunque estos métodos no tienen problemas de tamaño de las partículas de látex o de su dispersión, la estabilidad del producto después del emulsionamiento es escasa y deja disolvente orgánico en el producto final debido a que es difícil eliminar el disolvente orgánico que queda en la solución. Los autores de la presente invención han preparado ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersable en agua de acuerdo con el método anterior en película de 1 cm × 1 cm. Cuando se puso en solución acuosa a un pH 1,2 durante 2 hr, la película se disolvió. Y los autores de la presente invención han diluido este ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersable en agua al 7% en peso con agua destilada y lo han aplicado como recubrimiento a comprimidos usando un aparato Hi-Coater (HCT Labo, Freund Co.). La prueba de desintegración (Pharmatest PTZ E) indicó que tuvo lugar desintegración en 2 hr bajo un pH de 1,2. Por esta causa, la comercialización del ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersable en agua no ha sido conseguida hasta ahora.

El documento JP-57-062224 describe el uso de un derivado de celulosa, p. ej. ftalato de hidroxipropil metil celulosa, dispersado en una solución que contiene amoníaco, para recubrir un preparado farmacéutico sólido para obtener un fármaco con recubrimiento entérico, en el que la cantidad de amoníaco debe proporcionar un pH de la dispersión en el intervalo entre 0,5 por encima del pH obtenido dispersando el derivado de celulosa, y el pH mínimo requerido para disolver el derivado de celulosa.

Sumario de la invención

Con el fin de resolver estos problemas, los autores de la presente invención prepararon partículas estables introduciendo el proceso de emulsionamiento acuoso del ftalato de hidroxipropil metil celulosa (HPMCP) sin usar un disolvente orgánico. Y los autores de la presente invención regularon la cantidad de electrolitos que quedan mediante un proceso de intercambio iónico con el fin de obtener ftalato de hidroxipropil metil celulosa.

En consecuencia, un objeto de la presente invención es proporcionar un método de preparación de nanopartículas de ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersables en agua y libres de disolventes, que sea favorable para el medio ambiente, con ventajas en la desintegración y disolución sin tener el problema de que quede el disolvente orgánico en el producto final.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se caracteriza por un método de preparación de nanopartículas de ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersables en agua y libres de disolventes, que comprende:

A continuación se da una descripción detallada de la presente invención.

La presente invención se caracteriza por un método de preparación de nanopartículas de ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersables en agua que son estables en agua, neutralizando un grupo ftalato del ftalato de hidroxipropil metil celulosa con NH₄OH y controlando el contenido de electrolito que queda en la solución mediante un proceso de intercambio iónico.

A continuación se da una descripción más detallada de la presente invención.

En primer lugar, la etapa 1 es una etapa de formación de partículas estables al agua emulsionando el ftalato de hidroxipropil metil celulosa a 20-70ºC durante 4 a 6 hr, usando un agente emulsionante y NH₄OH. Para el ftalato de hidroxipropil metil celulosa, puede usarse el que tiene un peso molecular medio de 40.000 a 60.000, y como agente emulsionante puede usarse Pluronic F-68, Triton X-405, Tween-80, Polystep B-1 o Polystep F-9. Se prefiere usar el agente emulsionante en un 0,05-1,0% en peso frente al ftalato de hidroxipropil metil celulosa. Si su contenido es inferior al 0,05% en peso, se deteriora la estabilidad del HPMCP estable al agua; y si excede del 1,0% en peso, las propiedades de película se reducen cuando es aplicado como recubrimiento sobre el comprimido. Para el neutralizante, puede usarse NH₄OH. Se prefiere que su contenido sea de 1,6 a 4,0% en peso frente al ftalato de hidroxipropil metil celulosa. Si es inferior al 1,6% en peso, puede surgir un problema de estabilidad debido a que aumenta el tamaño de las partículas; y si excede del 4,0% en peso el comprimido puede despedir un olor a amoníaco debido al uso excesivo de NH₄OH. En particular, se prefiere usar solución al 28% de NH₄OH.

La etapa 2 es una etapa de intercambio iónico para regular el contenido de electrolito que queda en 0-50 mS usando una membrana o resina de intercambio iónico. Si el contenido de electrolito que queda está por encima de este intervalo, se ha de usar una cantidad en exceso de resina de intercambio iónico para eliminar el electrolito restante. Para la resina de intercambio iónico, puede usarse resina de intercambio catiónico, e.g. Dowex MR-3 (Sigma-Aldrich, US). Para la membrana, se recomienda usar una con poros de un tamaño de 100 a 300 nm. Si el tamaño de poros es inferior a 100 nm, se requiere un tiempo considerable para eliminar el electrolito restante; y si...

1. Un método de preparación de nanopartículas de ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersables en agua y libres de disolventes, que comprende las etapas de:

2. El método de preparación de nanopartículas de ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersables en agua y libres de disolventes según la reivindicación 1ª, en el que el contenido de dicho agente emulsionante y NH₄OH en la etapa 1) es de 0,05 a 1,0% en peso y de 1,6 a 4,0% en peso, frente al ftalato de hidroxipropil metil celulosa, respectivamente.

3. El método de preparación de nanopartículas de ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersables en agua y libres de disolventes según la reivindicación 1ª o la reivindicación 2ª, en el que dicha resina de intercambio iónico de la etapa 2) es una resina de intercambio catiónico y dicha membrana tiene poros de un tamaño de 100 a 300 nm.

4. El método según las reivindicaciones 1ª a 3ª, en el que las nanopartículas de ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersables en agua y libres de disolventes resultantes tienen un tamaño de partículas de 100 a 1000 nm y un contenido de sólidos de 7 a 30% en peso.

5. Ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersable en agua preparado por el método de preparación según la reivindicación 1ª.

6. Ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersable en agua según la reivindicación 5ª, que tiene de 100 a 1000 nm de tamaño de partícula y de 7 a 30% en peso de contenido de sólidos.