Medicamento para el tratamiento por vía tópica de la enfermedad rosácea,

basado en una asociación de Metronidazol al 1%, Ácido azelaico al 15% y un conjunto excipiente constituido por cosolventes y emolientes al 1-50%, humectantes al 0,1-10%, agentes tensioactivos al 0,2-5%, estabilizantes al 0,01-8%, y agentes gelificantes al 0,2-9%, incorporados en un vehículo hidrofílico formado por agua tamponada con sales a diversas fuerzas iónicas y un rango de pH entre 3,5 y 9,0, en una proporción hasta el 80% en peso sobre el peso total de la fórmula. (88) Este medicamento, preparado por nuevos procedimientos que aseguran que los parámetros de calidad sean los deseados, ofrece una asimilación orgánica mejorada con respecto a las composiciones existentes en base a dichos principios activos, en tanto que reduce notablemente los efectos secundarios de dicha enfermedad

Medicamento a base de Metronidazol y Ácido azelaico para el tratamiento por vía tópica de la enfermedad Rosácea de mejor asimilación, y procedimientos de preparación.

La presente invención tiene por objeto un nuevo medicamento en solución a base de Metronidazol y Ácido azelaico para el tratamiento por vía tópica de la enfermedad rosácea, con una asimilación orgánica mejorada con respecto a las composiciones basadas en dichos principios activos que se encuentran patentadas como mejor terapia contra la referida enfermedad, en tanto que reduce notablemente los efectos secundarios de las mismas, tales como sequedad e irritación de la piel, con sensación de escozor e, incluso, quemazón.

El secreto de este buen comportamiento terapéutico del medicamento en cuestión radica en una asociación novedosa de Metronidazol y Ácido azelaico en una alta concentración admitida de este segundo principio activo (al 15%), con un conjunto excipiente de agentes solubilizantes y alcalinizantes, además de otros ingredientes, que incorporados a un vehículo hidrofílico adecuado, implican una mayor permeabilidad de dichos principios activos a través de la membrana celular, con la consiguiente mejor absorción de los preparados a través de la piel.

Es objeto también de la invención los procedimientos de preparación del medicamento para que sus parámetros de calidad sean los satisfactorios.

El campo técnico en que se encuadra la invención es el de la industria farmacéutica y, en particular, el de la fabricación de medicamentos.

Estado de la técnica

La rosácea es una enfermedad crónica de la piel que afecta fundamentalmente a la cara aunque, también, pueden resultar afectadas otras zonas del cuerpo, como el cuello, la barbilla, la espalda y el cuero cabelludo. La rosácea no es solo una complicación estética, es una enfermedad en la que raramente se ha mencionado que revierta su progresión. Si bien puede aparecer a cualquier edad, predomina durante la tercera y cuarta década de la vida y alcanza su punto de máximo riesgo ente los 40 y los 50 años prevaleciendo en la mujer y más comúnmente en las personas de raza blanca. En un primer estadio, la rosácea se caracteriza por un eritema persistente y telangiectasias faciales, predominantemente en las mejillas. Cuando la enfermedad progresa aparecen pápulas y papulopústulas. En su estadio más avanzado puede darse una hiperplasia difusa del tejido conectivo y de las glándulas sebáceas. Esto puede causar una hipertrofia de la nariz, denominada rinofima.

Si la rosácea no se trata, empeora y se extiende. Las causas que la provocan todavía no han sido identificadas. Así, la respuesta terapéutica a antibióticos hizo sospechar la asociación de la afección con trastornos gastrointestinales y colonización digestiva por Helicobacter pylori, si bien se ha especulado con que los efectos sistémicos se generan al facilitar el microorganismo un aumento de la permeabilidad en la mucosa gástrica a los antígenos de origen alimentario. Por otro lado, su frecuente implantación en la menopausia favorece la idea de que mediadores vasoactivos jugarían un papel activador en la labilidad vasomotora. Es un hecho a resaltar que la colonización del ácaro Demodex folliculorum, comensal cutáneo, favorece el desarrollo de microorganismos anaerobios de forma similar al acné que provocan la aparición de pápulas y pústulas, así como se estimula el desencadenamiento de reacciones inflamatorias locales. Existen, además, una serie de factores que empeoran la afección tales como el estrés, algunos alimentos que facilitan la vasodilatación periférica (aliños, picantes, alcohol, etc), la sudoración, los cambios de temperatura que favorecen los episodios de eritema y el daño solar crónico que es capaz de aumentar la incidencia de esta patología.

Para mejorar esta patología, existen distintas alternativas de tratamiento encaminadas a modificar los factores desencadenantes, disminuir el eritema facial, reducir el número de pápulas y pústulas y mantener la remisión.

Un trabajo de Del Rosso JQ en Medical Treatment of Rosacea with Emphasis on Topical Therapies -publicado en Pharmacotherapy 2004; 5(1) : 5-13 - comprende una revisión bibliográfica del estado de la ciencia en cuanto a los preparados empleados para el tratamiento de la rosácea por vía tópica, poniéndose de manifiesto la existencia comercial de un escaso número de preparaciones.

Entre las pocas preparaciones existentes para el tratamiento farmacológico efectivo de la rosácea leve a moderada, la utilización a demanda de monoterapia tópica, por ejemplo a base de Metronidazol, Ácido azelaico y Sulfacetamida-azufre, ha resultado frecuentemente exitosa para lograr un control razonable de la enfermedad.

Entre los compuestos mencionados, Metronidazol reconocido como anaerobicida, antiparasitario y activo, también, contra células hipóxicas, resulta químicamente 2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-etanol (de fórmula C₆H₉N₃O₃). Por vía tópica es considerado efectivo y seguro para el tratamiento de la rosácea aunque su mecanismo de acción no se comprenda claramente, actúa debido a sus propiedades anaerobicidas, antiinflamatorias y antioxidantes, según cita el mismo Del Rosso en la obra anteriormente mencionada.

En diversos ensayos clínicos realizados a base de Metronidazol al 1% en peso con relación al total de la fórmula, caso concreto de las marcas comerciales Metrogel gel y Metrocream crema de los Laboratorios Galderma (EEUU), en pacientes con rosácea inflamatoria se ha obtenido una capacidad de reducción de las lesiones inflamatorias en un 65% de los casos, presentándose una significativa reducción del eritema, demostrándose una mejoría estadísticamente significativa en los síntomas del orden del 88%. En la patente norteamericana US 5849776 debida a Czernielewski se muestra la eficacia de Metronidazol tanto solo como en asociación con Clindamicina para pápulas y pústulas de la rosácea.

Por otro lado, el Ácido azelaico, tradicionalmente considerado por su actividad antibacteriana y comedolítica, es un ácido nonanodioico saturado, de cadena alifática y de fórmula 1,7-heptanodicarboxílico, (esquemáticamente C₉H₁₆O₄). Formulado en gel al 15% en peso en relación al total de la fórmula está aprobado por la Agencia norteamericana FDA, para el tratamiento de las pápulas y pústulas de la rosácea leve o moderada como además así afirman Frampton JE y Wagstaff AJ -Azelaic Acid 15% Gel In the Treatment of Papulopustular Rosacea. Am J Clin Derm 2004; 5(1):57-64. Su mecanismo de acción en enfermedades cutáneas es desconocido. Es posible que, además de tener acción antibacteriana y anticomedogénica inhiba la formación y la acción de especies reactivas de oxígeno (Carmichael AJ et al. - Topical azelaic acid in the treatment of rosacea. J. Dermatol. Treatm. 4, suppl. 1: S19-S22, 1993). El fármaco también ejercería un efecto antiinflamatorio indirecto al suprimir los mediadores inflamatorios producidos por las bacterias foliculares. Sin embargo, la absorción percutánea, luego de la aplicación local de crema al 20%, es cercana al 3,6% dado el hecho de que los preparados que se encuentran comercializados en forma tópica contienen Ácido azelaico pero en forma de suspensión. Este es un problema de insuficiente desarrollo de una mejor formulación lo que puede comprometer la biodisponibilidad cutánea del principio activo frente a lo que fuera en estado molecular, en disolución. Por otro lado, la reacción adversa más frecuente, aproximadamente en un 5% de los casos, es prurito, escozor y sensación de quemazón que desaparece espontáneamente al continuar con el tratamiento pero que podría ser debido a las elevadas dosis de empleo en las fórmulas.

Si la monoterapia tópica con cada uno de los fármacos mencionados anteriormente falla, la experiencia clínica según menciona Del Rosso en su obra citada sugiere que la combinación de dos agentes tópicos de "primera línea" puede aportar un beneficio adicional significativo. Se sabe que, tanto Metronidazol como Ácido azelaico logran un control razonable de esta patología si se utilizan de forma constante. Así, en un ensayo a doble ciego se evaluó la eficacia del gel de Ácido azelaico al 15% comparada con la del gel de Metronidazol al 0.75% en 251 pacientes. Ambos agentes se aplicaron dos veces al día durante 15 semanas. La reducción media en el recuento de lesiones inflamatorias fue del 73% para el grupo del Ácido azelaico y del 56% para el grupo que recibió Metronidazol. Se evidenció,...

1. Medicamento para el tratamiento por vía tópica de la enfermedad rosácea, basado en una asociación de Metronidazol, Ácido azelaico y un conjunto excipiente, esencialmente caracterizado por incluir Metronidazol en una concentración del 1% en peso, Ácido azelaico en una concentración del 15% en peso y como conjunto excipiente, los siguientes tipos de productos en las siguientes concentraciones en peso sobre el peso total de la fórmula: cosolventes y emolientes entre el 1 y 50%, humectantes entre 0,1 y 10%, agentes tensioactivos entre 0,2 y 5%, estabilizantes entre el 0,1 y 5%, y agentes gelificantes entre 0,1 y 4%, incorporados en un vehículo hidrofílico formado por agua tamponada con sales a diversas fuerzas fónicas y un rango de pH entre 3,5 y 9,0, en una proporción hasta el 80%.

2. Medicamento para el tratamiento por vía tópica de la enfermedad rosácea, según primera reivindicación, caracterizado porque como cosolventes se emplean alcoholes sencillos del tipo del alcohol de 96º, o etanol, glicoles y polioles como glicerina, o propano-1,2,3-triol, propilenglicol, o propano-1,2-diol, y/o dietilenglicol monoetil éter.

3. Medicamento para el tratamiento por vía tópica de la enfermedad rosácea, según primera reivindicación, caracterizado porque como emolientes se emplean vaselinas, aceites minerales, siliconas, triglicéridos, ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres alquílicos de ácidos grasos, ceras, y ésteres de polioles.

4. Medicamento para el tratamiento por vía tópica de la enfermedad rosácea, según primera reivindicación, caracterizado porque como humectantes se emplean polioles como la glicerina, sorbitol y derivados del macrogol y propilenglicol, así como sus ésteres.

5. Medicamento para el tratamiento por vía tópica de la enfermedad rosácea, según primera reivindicación, caracterizado porque como agentes tensioactivos se emplean ésteres de ácidos grasos con sorbitano, sus derivados polioxietilenados o polisorbatos, y/o formas aniónicas como las sales sódicas de laurilsulfato y de dioctilsulfosuccinato.

6. Medicamento para el tratamiento por vía tópica de la enfermedad rosácea, según primera reivindicación, caracterizado porque como estabilizantes de la actividad química se emplean agentes secuestrantes como el ácido etilendiamino tetraacético y sus sales sódicas, así como el ácido cítrico y el ácido tartárico, y antioxidantes como los derivados del tocoferol, todos ellos a proporciones desde el 0,01 al 5% en peso sobre el total del peso de la fórmula.

7. Medicamento para el tratamiento por vía tópica de la enfermedad rosácea, según primera reivindicación, caracterizado porque como estabilizantes de la actividad microbiológica se emplean conservantes tipo parabenos y sus sales y mezclas, el alcohol bencílico, bronopol y el fenoxietanol, a proporciones desde el 0,01% al 3% en peso sobre el total del peso de la fórmula.

8. Medicamento para el tratamiento por vía tópica de la enfermedad rosácea, según primera reivindicación, caracterizado porque como agentes gelificantes se emplean derivados del carbómero y derivados celulósicos.

9. Medicamento para el tratamiento por vía tópica de la enfermedad rosácea, según reivindicación 8, caracterizado porque los derivados del carbómero son polímeros del ácido acrílico en enlaces cruzados con éteres alílicos de sacarosa, con un contenido de un 56 al 68% de grupos carboxílicos, neutralizados a proporciones ente el 0,1% al 4% en peso sobre el total del peso de la fórmula.

10. Medicamento para el tratamiento por vía tópica de la enfermedad rosácea, según reivindicación 8, caracterizado porque los derivados celulósicos son hipromelosa como éter de propilenglicol con metilcelulosa a proporciones del 0,1% al 5%, o bien poloxameros o poliacrilamidas, en proporciones del 0,1 al 10% en peso sobre el total del peso de la fórmula.

11. Medicamento para el tratamiento por vía tópica de la enfermedad rosácea, según primera reivindicación, caracterizado porque el conjunto excipiente puede incluir adicionalmente perfumes, filtros solares, protectores de la piel y autobronceadores en proporciones que no superan cada uno de ellos el 3% en peso sobre el total de la fórmula.

12. Medicamento para el tratamiento por vía tópica de la enfermedad rosácea, según reivindicaciones anteriores, caracterizado por presentarse bajo todas las formas farmacéuticas utilizables en solución, como lociones hidroalcohólicas, geles y emulgeles, emulsiones de características líquidas o semilíquidas, cremas, microemulsiones y dispersiones vesiculares.

13. Procedimiento para la preparación del nuevo medicamento para el tratamiento por vía tópica de la enfermedad rosácea objeto de la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas: 1) Calentamiento a 70ºC de una mezcla del 60% del agua total con un cosolvente en reactor con termoagitador y baño; 2) disolución de Metronidazol y de Ácido azelaico con agitación; 3) enfriamiento de la mezcla a 40ºC; 4) disolución de cosolvente y polímero gelificante con agitación; 5) neutralización de la mezcla con una base suave; y 6) control del gel o loción resultante de la salificación completa de Ácido azelaico, en aspecto, pH, sensación dérmica y viscosidad.

14. Procedimiento para la preparación del nuevo medicamento para el tratamiento por vía tópica de la enfermedad rosácea según reivindicación 13, caracterizado por emplear dietilenglicol monoetil éter y etanol como cosolventes, carbonero 934 como polímero gelificante y trietanolamina como base suave.

15. Procedimiento para la preparación del nuevo medicamento para el tratamiento por vía tópica de la enfermedad rosácea objeto de la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas: 1) gelificación de polímero en un primer reactor, mediante mezcla y disolución con agitación en agua alcalinizada con una base suave, hasta un valor de pH entre 8,5 y 11, dependiendo del polímero gelificante; 2) disolución de productos conservantes con un cosolvente adecuado en un segundo reactor; 3) disolución de Metronidazol y de Ácido azelaico con agitación en este segundo reactor; 4) adición de la mezcla resultante sobre la base del primer reactor con agitación suave, con la consiguiente disolución completa de los dos activos; y 5) control del gel o loción resultante, en aspecto, pH, sensación dérmica y viscosidad.

16. Procedimiento para la preparación del nuevo medicamento para el tratamiento por vía tópica de la enfermedad rosácea según reivindicación 15, caracterizado por emplear Carbomero 934 e Hipromelosa 2910 como polímeros gelificantes, Trietanolamina como base suave, Dietilenglicol monoetil éter como cosolventes, y Metil y Propilparaben como conservantes.