Una composición oftálmica administrable por vía tópica constituida por a) un 0,

09 - 0,11% (p/v) de nepafenac; b) un 0,4 - 0,6% (p/v) de carbómero; c) un tensioactivo no iónico; d) un agente de ajuste de la tonicidad en una cantidad suficiente para hacer que la composición tenga una osmolalidad de 250 - 350 mOsm/kg; e) un agente de ajuste del pH en una cantidad suficiente para hacer que la composición tenga un pH de 7,0 - 7,8; y f) agua, en la que la composición contiene, opcionalmente, un ingrediente seleccionado entre el grupo constituido por un conservante y un agente quelante

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a formulaciones oftálmicas de nepafenac administrables por vía tópica. Las formulaciones de la presente invención son composiciones en suspensión.

Nepafenac se conoce también como ácido 2-amino-3-benzoilfenilacético. El uso tópico de nepafenac y otros derivados amida y éster del ácido 3-benzoilfenilacético para tratar la inflamación y dolor oftálmicos se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.475.034. De acuerdo con la patente 5,475,034. Las composiciones que contienen los derivados de ácido 3benzoilfenilacético pueden formularse en una diversidad de composiciones oftálmicas administrables por vía tópica, tales como soluciones, suspensiones, geles o pomadas. Las composiciones contienen opcionalmente conservantes, tales como cloruro de benzalconio, y agentes espesantes, tales como carbómeros, hidroxietilcelulosa o alcohol polivinílico.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Las composiciones de la presente invención son composiciones acuosas en suspensión de nepafenac. Las composiciones contienen un 0,09 -0,11% (p/v) de nepafenac. Las composiciones están constituidas por nepafenac, un 0,4 -0,6% (p/v) de un carbómero, un tensioactivo no iónico, un agente de ajuste de la tonicidad en una cantidad suficiente para hacer que la composición tenga una osmolalidad de 250 -350 mOsm/kg, un agente de ajuste del pH en una cantidad suficiente para hacer que la composición tenga un pH de 7,0 a 7,8, agua purificada y, opcionalmente, un conservante y un agente quelante.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

A menos que se indique otra cosa, todas las concentraciones de ingredientes se presentan en unidades de % peso/volumen (% p/v).

Nepafenac es un compuesto conocido. Puede prepararse por procedimientos conocidos. Véanse, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 5.475.034 y 4.313.949. Las composiciones de la presente invención contienen un 0,09 -0,11% de nepafenac y, preferentemente, un 0,1% de nepafenac.

Además de nepafenac, las composiciones en suspensión de la presente invención contienen también un carbómero como un agente espesante o potenciador de la estabilidad física. Los carbómeros adecuados para su uso en la presente invención se conocen también como "polímeros de carboxivinilo" o carboxipolimetileno. Están disponibles en el mercado de fuentes tales como Noveon, Inc. (Cleveland, Ohio), que los distribuye con el nombre comercial Carbopol®. Los polímeros Carbopol son polímeros basados en ácido acrílico, reticulados. Están reticulados con alil sacarosa o alilpentaeritritol. Los copolímeros de Carbopol son polímeros de ácido acrílico, modificados con acrilatos de alquilo C10-30, y reticulados con alilpentaeritritol. Un carbómero preferido para su uso en las composiciones de la presente invención es un polímero de ácido acrílico reticulado con alil sacarosa o alilpentaeritritol, que está disponible en el mercado como Carbopol® 974P. La concentración de carbómero en las composiciones de la presente invención generalmente variará del 0,4 -0,6% y, preferentemente, será del 0,5%.

Las composiciones de la presente invención contienen también un tensioactivo no iónico oftálmicamente aceptable. Se conocen muchos tensioactivos no iónicos oftálmicamente aceptables. Los tensioactivos no iónicos adecuados incluyen, aunque sin limitación, tiloxapol; ésteres de polioxietilen sorbitano, tales como polisorbato 20, polisorbato 60, y polisorbato 80; aceites de ricino polietoxilados, tales como Cremophor EL; aceites de ricino hidrogenados polietoxilados, tales como HCO-40; y poloxámeros. El tensioactivo más preferido es tiloxapol. En el caso de tiloxapol, el tensioactivo generalmente está presente en una cantidad del 0,001 0,05% y, preferentemente, del 0,01%.

Además de nepafenac, un carbómero, y un tensioactivo no iónico, las composiciones de la presente invención contienen un agente de ajuste de la tonicidad oftálmicamente aceptable. Los agentes de ajuste de la tonicidad oftálmicamente aceptables incluyen, aunque sin limitación, sales de cloruro metálico y agentes de ajuste de la tonicidad no iónicos tales como manitol. Las sales de cloruro metálico preferidas son aquellas encontradas en las lágrimas humanas, tales como cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro cálcico y cloruro de magnesio. La cantidad de agente de ajuste de la tonicidad contenido en las composiciones de la presente invención es una cantidad suficiente para hacer que la composición tenga una osmolalidad de aproximadamente 250 -350 mOsm/kg, preferentemente 270 -315 mOsm/kg. Lo más preferido es una combinación de cloruro sódico y manitol. Para la realización más preferida en la que el agente de ajuste de la tonicidad es una combinación de cloruro sódico y manitol, la cantidad de cloruro sódico es preferentemente del 0,3 -0,5% y la cantidad de manitol es del 2 -3%, y la cantidad de cloruro sódico más preferida es del 0,4% y la cantidad de manitol más preferida es del 2,4%.

Las composiciones de la presente invención tienen un pH de 7,0 -7,8, Preferentemente, el pH de las composiciones es 7,3 -7,7 y, más preferentemente, 7,5. Las composiciones contienen un agente de ajuste del pH oftálmicamente aceptable para conseguir el pH deseado. Los agentes de ajuste del pH oftálmicamente aceptables se conocen e incluyen, aunque sin limitación, ácido clorhídrico (HGI) e hidróxido sódico (NaOH).

Las composiciones de la presente invención contienen, opcionalmente, un ingrediente conservante oftálmicamente aceptable. Los ingredientes conservantes oftálmicamente aceptables se conocen e incluyen, aunque sin limitación, haluros de benzalconio, tales como cloruro de benzalconio, poliquaternium-1, y dióxido de cloro. Los más preferidos son cloruro de benzalconio y poliquaternium-1. En el caso de cloruro de benzalconio, el conservante está presente, preferentemente, en una cantidad de aproximadamente el 0,001 -0,01% y, más preferentemente, del 0,005%.

Un agente quelante también se incluye opcionalmente en las composiciones en suspensión de la presente invención. Los agentes quelantes adecuados incluyen edetato disódico; edetato trisódico; edetato tetrasódico; y pentaacetato de dietilenamina. El más preferido es edetato disódico. Si se incluye, el agente quelante típicamente estará presente en una cantidad de aproximadamente el 0,001 -0,1%. En el caso del edetato disódico, el agente quelante está presente, preferentemente, a una concentración del 0,01%.

15 Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar, pero no limitar, la presente invención. Las formulaciones A, C, D, E, F, G y I son ejemplos comparativos. Ejemplo 1 Las formulaciones mostradas en la Tabla 1A a continuación se prepararon y se compararon sus velocidades de penetración corneana in vitro. Las velocidades de penetración

20 corneana se evaluaron en un baño de perfusión usando córneas de conejo recién aisladas de acuerdo con el procedimiento descrito en Ke, et al., Inflammation, 24(4): 371 -384 (2000). Los resultados de penetración corneana se muestran en la Tabla 1B. TABLA 1A

TABLA1B

**(Ver fórmula)**

Ejemplo 2

Las formulaciones mostradas en la Tabla 2A a continuación se prepararon y se

compararon sus velocidades de penetración corneana in vitro. Los resultados de penetración

corneana se muestran en la Tabla 2B.

TABLA 2A

TABLA 2B

Ejemplo...

1. Una composición oftálmica administrable por vía tópica constituida por a) un 0,09 -0,11% (p/v) de nepafenac; b) un 0,4 -0,6% (p/v) de carbómero; c) un tensioactivo no iónico; d) un agente de ajuste de la tonicidad en una cantidad suficiente para hacer que la

composición tenga una osmolalidad de 250 -350 mOsm/kg;

e) un agente de ajuste del pH en una cantidad suficiente para hacer que la composición tenga un pH de 7,0 -7,8; y

f) agua, en la que la composición contiene, opcionalmente, un ingrediente seleccionado entre el grupo constituido por un conservante y un agente quelante.

2. La composición de la reivindicación 1 en la que la composición comprende un 0,1% (p/v) de nepafenac.

3. La composición de la reivindicación 1 en la que la composición comprende un 0,5% (p/v) de carbómero.

4. La composición de la reivindicación 1 en la que el carbómero es un polímero de ácido acrílico reticulado con alil sacarosa o alilpentaeritritol.

5. La composición de la reivindicación 1 en la que el tensioactivo no iónico es tiloxapol.

6. La composición de la reivindicación 5 en la que la composición comprende un 0,01% (p/v) de tiloxapol.

7. La composición de la reivindicación 1 en la que el agente de ajuste de la tonicidad se selecciona entre el grupo constituido por sales de cloruro metálico y manitol.

8. La composición de la reivindicación 7 en la que el agente de ajuste de la tonicidad comprende cloruro sódico y manitol.

9. La composición de la reivindicación 8 en la que la composición comprende un 0,3

0,5% (p/v) de cloruro sódico y un 2 -3% (p/v) de manitol.

10. La composición de la reivindicación 9 en la que la composición comprende un 0,4% (p/v) de cloruro sódico y un 2,4% (p/v) de manitol.

11. La composición de la reivindicación 1 en la que el agente de ajuste del pH se selecciona entre el grupo constituido por ácido clorhídrico e hidróxido sódico.

12. La composición de la reivindicación 1 en la que la composición tiene un pH de 7,3 -7,7.

13. La composición de la reivindicación 1 en la que la composición contiene tanto un conservante como un agente quelante.

14. La composición de la reivindicación 1 en la que el conservante se selecciona entre el grupo constituido por haluros de benzalconio; poliquaternium-1; y dióxido de cloro.

15. La composición de la reivindicación 1 en la que el conservante es cloruro de benzalconio.

16. La composición de la reivindicación 15 en la que la composición comprende un 0,005% de cloruro de benzalconio.

17. La composición de la reivindicación 1 en la que el agente quelante se selecciona entre el grupo constituido por edetato disódico; edetato trisódico; edetato tetrasódico; y pentaacetato de dietilenamina.

18. La composición de la reivindicación 17 en la que la composición comprende un 0,001 0,1% (p/v) de edetato disódico.

19. La composición de la reivindicación 1 para el tratamiento de trastornos inflamatorios oftálmicos en un paciente.

20. Una composición oftálmica administrable por vía tópica constituida por a) un 0,1% (p/v) de nepafenac; b) un 0,5% (p/v) de carbómero;

c) un 0,01% (p/v) de tiloxapol;

d) un 0,4% (p/v) de cloruro sódico;

e) un 2,4% (p/v) de manitol;

f) un agente de ajuste del pH en una cantidad suficiente para hacer que la composición

tenga un pH de 7,3 -7,7;

g) un 0,005% (p/v) de cloruro de benzalconio;

h) un 0,01% de edetato disódico; y

i) agua purificada.