Derivados de quitosano.

Nuevos derivados de quitosano total o parcialmente acilados en sus grupos hidroxilo y/o amino con propiedades físico-químicas mejoradas.

Es también objeto de la presente invención, el uso de los polímeros obtenidos y composiciones que lo contienen

Derivados de quitosano.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos derivados de quitosano que presentan propiedades filmógenas y biocidas.

Estado de la técnica anterior

Se han descrito con anterioridad diferentes aplicaciones de los esteres y amidas de quitosano, principalmente derivados de ácidos grasos de cadena lineal y en su mayor parte con grados de esterificación altos para utilizarlos o bien en emulsión o en medios lipófilos.

También se han utilizado esteres de ácidos dicarboxílicos como medio de entrecruzar cadenas y aumentar el peso molecular de tales polisacáridos.

Por otra parte es usual emplear materiales poliméricos en emulsión (poliacrilatos, polimetacrilatos, poliacetatos de vinilideno etc.) como componentes de formulaciones con propiedades filmógenas.

En la patente ES 2189602 se describe un procedimiento para la inmovilización de un ligando en un soporte mediante la cicloadición fotoquímica concertada de soportes y ligandos que poseen grupos carbonilo alfa-beta insaturados conjugados con un anillo aromático lo cual permite generar enlaces covalentes en condiciones muy suaves, lo que facilita la inmovilización de ligandos sobre soportes.

El quitosano está constituido por residuos 2-acetoamido-2-deoxi-ß-D-glucopiranosa (GlcNAc) y 2-amino-2-deoxi-ß-D-glucopiranosa (GlcN) unidos por enlaces glucosídicos ß(1rightarrow4), es un producto de desacetilación de la quitina, que es un polisacárido abundante en la naturaleza:

La reacción de desacetilación, es decir, la pérdida del grupo acetilo del grupo amida del carbono 2 dando lugar a un grupo amino en esa posición se puede realizar mediante procesos químicos o enzimáticos. Tanto la composición de las cadenas de quitosano, como sus dimensiones, suelen variar dependiendo del material de partida y de la rigurosidad del método de obtención.

El grado de acetilación se define como el contenido en residuos N-acetilglucosamina (GlcNAc) presentes en la cadena polimérica. Existen numerosos métodos para determinar el grado de N-acetilación del quitosano basado en diversas técnicas.

El quitosano como polisacárido básico, raro en la naturaleza, tiene numerosas aplicaciones por su biocompatibilidad pero presenta dificultades por su baja solubilidad tanto en agua como en disolventes orgánicos. Entre las propiedades de interés conocidas del quitosano se encuentra su capacidad biocida. El quitosano es bioadhesivo, uniéndose a superficies cargadas negativamente como son por ejemplo las membranas mucosas. El quitosano es biocompatible y biodegradable, por lo que junto con sus propiedades filmógenas (bioadhesividad), éste es de gran interés tanto en aplicaciones biomédicas, procesos de filtrado, industria alimentaria, entre otras.

La presencia de grupos amino a lo largo de la cadena de quitosano permite la disolución de esta macromolécula en disoluciones de ácidos diluidos, por medio de la protonación de esos grupos. Al adquirir carga positiva la amina, el quitosano aumenta su capacidad hidrofílica y pasa a ser soluble en soluciones ácidas diluidas formando sales ya que el pKa del grupo amino en el quitosano es 6,5. En ácidos inorgánicos se puede solubilizar en clorhídrico, bromhídrico, iodhídrico, nítrico y perclórico diluidos. En cambio es insoluble en ácido sulfúrico diluido. También es insoluble en la gran mayoría disolventes orgánicos. El quitosano, al igual que la quitina, es insoluble en agua.

La actividad antimicrobiana del quitosano dependerá de factores como el tipo de quitosano (grado de desacetilación, peso molecular), del pH del medio, de la temperatura, etc.

Se han realizado numerosos intentos de modificaciones estructurales para mejorar su solubilidad en agua o en disolventes orgánicos como por ejemplo N-carboximetilación, sulfonación, obtención de sales de amonio cuaternario, eterificación etc. Para obtener quitosanos más solubles en agua con grados de sustitución bajos, es necesario que los sustituyentes tengan pesos moleculares altos o introduzcan impedimentos estéricos suficientes para disminuir el número de enlaces de hidrógeno entre moléculas de quitosano.

Por lo tanto, existe una necesidad de disponer de nuevos derivados de quitosano con solubilidad mejorada cuyas propiedades físico-químicas no se vean alteradas y/o sean mejoradas.

Explicación de la invención

La solución propuesta por la presenta invención consiste en la modificación del quitosano mediante la acilación total o parcial del mismo con ácidos monocarboxílicos o sus derivados haluros de ácido, anhídridos, amidas, esteres, lactonas y lactamas, que contienen al menos un anillo aromático en su estructura. De este modo los polímero obtenidos presentan propiedades filmógenas y biocidas, así como una solubilidad mejorada.

Por lo tanto, de acuerdo con un primer aspecto de la invención, ésta proporciona un polímero con propiedades filmógenas y biocidas, que es un derivado de quitosano total o parcialmente acilado con ácidos monocarboxílicos o sus derivados haluros de ácido, anhídridos, amidas, esteres, lactonas y lactamas, que contienen al menos un anillo aromático en su estructura.

El término "quitosano", tal y como se entiende en la presente invención, se refiere a un derivado de quitina, o poli-N-acetil-D-glucosamina, incluyendo todos los derivados de poliglucosamina y oligómeros de glucosamina de diferente peso molecular, en el que grupos N-acetil han sido eliminados por hidrólisis (N-desacetilado). En el ámbito de la presente invención, el término quitosano incluye tanto quitosano, sus sales (p.e. nitrato, fosfato, sulfato, clorhidrato, glutamato, lactato o acetato), como los derivados de quitosano (incluyendo esteres, eteres, derivados por unión de grupos acilo, alquilo, hidroxilo, etc). Ejemplos de derivados son O-(C₁-C₁₂)alquil eteres de quitosano, O-(C₁-C₆) acil esteres de quitosano.

En el contexto de la presente invención, el término "filmógeno" se refiere a la capacidad de formar películas sobre superficies.

El quitosano o derivado de quitosano o su sal tiene preferiblemente un peso molecular de entre 7 a 1200 KDa (Kilo Dalton), más preferiblemente en el rango de 45 y 900 KDa (Kilo Dalton). Quitosanos de diferentes pesos moleculares pueden ser utilizados de acuerdo con la presente invención.

El término "acilación" se refiere a tanto a la N-acilación del grupo amino del quitosano, como a la O-acilación del grupo hidroxilo del quitosano, con ácidos monocarboxílicos o sus derivados haluros de ácido, anhídridos, amidas, esteres, lactonas y lactamas, que contienen al menos un anillo aromático en su estructura.

De acuerdo con la presente invención, la solubilidad, la viscosidad y el carácter filmógeno del quitosano puede ser aumentado y/o regulado debido a las interacciones supramoleculares entre los anillos aromáticos de los grupos acilo que vienen a modificar dicho quitosano. De forma que dosificando los grados de sustitución DS (grados de acilación en este caso) se consiguen nuevos materiales cuya solubilidad, viscosidad y carácter filmógeno puede ser modulada en función del medio en que se pretenda utilizar, los cuales generan películas sobre superficies o pueden ser utilizados como medio de dosificación de aditivos. La modulación del grado de acilación influirá sobre las propiedades físicas del quitosano, solubilidad y viscosidad, pero también sobre su comportamiento bioquímico.

De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, el grado de acilación del quitosano está preferentemente comprendido entre el 3% y el 99% de los grupos hidroxilo y/o entre el 1% y el 60% de los grupos amino del quitosano. De manera más preferida, el quitosano presenta un grado de acilación comprendido entre 70 y el 90% de los grupos hidroxilo y/o un 3% y 15% de los grupos amino.

De acuerdo con una realización de la presente invención, el ácido monocarboxílico o sus derivados haluros de ácido, anhídridos, amidas, esteres, lactonas y lactamas es de fórmula (I)

(I)Ar-(X)n-Y

donde:

Ar es un residuo de un grupo aromático o heteroaromático de 1 a 3 anillos, conteniendo de 5 a 12 átomos de carbono, opcionalmente interrumpidos por uno o varios heteroátomos seleccionados entre N, O ó S; donde cada anillo puede estar opcionalmente...

1. Polímero caracterizado porque es un derivado de quitosano o una sal del mismo, total o parcialmente acilado en sus grupos hidroxilo y/o sus grupos amino con uno o varios ácidos monocarboxílicos o sus derivados haluros de ácido, anhídridos, amidas, esteres, lactonas y lactamas que contienen al menos un anillo aromático en su estructura.

2. El polímero según la reivindicación 1, caracterizado porque el quitosano tiene un peso molecular comprendido entre 7 a 1200 KDa (Kilo dalton).

3. El polímero según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1-2, caracterizado porque el quitosano tiene un peso molecular comprendido entre 45 y 900 KDa (Kilo Dalton).

4. El polímero según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 3, caracterizado porque el grado de acilación del quitosano está comprendido entre el 3% y el 99% de los grupos hidroxilo y/o entre el 1% y el 60% de los grupos amino del quitosano.

5. El polímero según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 4, caracterizado porque el quitosano presenta un grado de acilación comprendido entre 70 y 90% de los grupos hidroxilo y/o un 3% y 15% de los grupos amino.

6. El polímero según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 5, caracterizado porque el ácido monocarboxílico o sus derivados haluros de ácido, anhídridos, amidas, esteres, lactonas y lactamas es de fórmula (I)

(I)Ar-(X)_n-Y

donde:

Ar es un residuo de un grupo aromático o heteroaromático de 1 a 3 anillos, conteniendo de 5 a 12 átomos de carbono, opcionalmente interrumpidos por uno o varios heteroátomos seleccionados entre N, O ó S, donde cada anillo puede estar opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados entre OH, F, Cl, Br, NO₂, (C₁-C₆)alquilo, (C₁-C₆)alcoxilo, NH₂, CF₃, CN, COR¹ y CO₂R¹;

n es un entero entre 0 y 1

X = (C₁-C₄)alquilo lineal o ramificado substituido o no, (C₂-C₄) alquenilo, lineal o ramificado substituido o no, en caso de estar substituido los substituyentes se seleccionan entre el grupo formado por H, OH, F, Cl, Br, NO₂, (C₁-C₆)alquilo, (C₁-C₆)alcoxilo, NH₂, CF₃, CN, -COR¹ y -CO₂R¹;

Y se selecciona entre -COOH, -COCl, -COBr, -CO-O-COR¹, -CO-NR¹R², -COOR¹, y lactona;

donde:

R¹ y R² son iguales o diferentes entre sí, y se seleccionan entre H, OH, (C₁-C₆)alquilo, (C₂-C₆)alquenilo, F, Cl, Br.

7. El polímero según la reivindicación 6, caracterizado porque el grupo Ar se selecciona entre benceno, naftaleno, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno, piridina, quinolina, isoquinolina, imidazol, bencimidazol, azabencimidazol, benzotriazol, furano, benzofurano, tiazol, benzotiazol, oxazol, benzoxazol, pirrol, indol, imidazol, tetrahidroquilonina, tetrahidroisoquinolina, pirazol, tiofeno, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, oxadiazol, tiadiazol, imidazolina y benzopirano, donde el grupo Ar puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH, F, Cl, Br, NO₂, (C₁-C₆)alquilo, (C₁-C₆)alcoxilo, NH₂, CF₃, CN, COR¹ y CO₂R¹.

8. El polímero según la reivindicación 7, caracterizado porque el grupo Ar se selecciona entre benceno, piridina, pirrol, imidazol, furano, tiazol, benzofurano y naftaleno, opcionalmente sustituidos por OH, F, Cl, Br, NO₂, (C₁-C₆)alquilo, (C₁-C₆)alcoxilo, NH₂, CF₃, CN, COR¹ y CO₂R¹.

9. El polímero según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 8, caracterizado porque el quitosano está parcialmente acilado por ácidos monocarboxílicos que se seleccionan entre el grupo formado por:

donde R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ son independientemente seleccionados de entre H, OH, (C₁-C₆)alquilo, (C₂-C₆)alquenilo, F, Cl, Br, (C₁-C₆)alcoxilo, NH₂, CF₃, CN, COR¹ y CO₂R¹.

10. El polímero según la reivindicación 9, caracterizado porque el ácido se selecciona entre derivados del ácido benzóico, derivados del ácido cinámico y derivados del ácido caféico.

11. Uso de al menos un polímero de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 10, como agente filmógeno.

12. Una composición filmógena caracterizada porque comprende al menos un polímero de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 10.

13. Uso de los polímeros de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la preparación de una composición cosmética, farmacéutica, barnices.

14. Un procedimiento de obtención de una película sobre un soporte, caracterizado porque se aplica sobre dicho soporte una composición filmógena de acuerdo con la reivindicación 12.

15. Uso del polímero de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la inmovilización de un ligando por adsorción física y/o atrapamiento covalente, que comprende irradiar con luz visible o ultravioleta una mezcla de al menos un polímero con un ligando.

16. Uso según la reivindicación 15, caracterizado porque dicho ligando se selecciona entre un sustrato, un reactivo, un catalizador, un aditivo, un fármaco, una enzima y un microorganismo.

17. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 15-16, donde el ligando inmovilizado tiene carácter biocida.

18. Uso del polímero de acuerdo con la reivindicación 1 como producto para fotoentrecruzamiento entre sí o con esteres o amidas fotoentrecruzables.

19. Uso del polímero de acuerdo con la reivindicación 1 como producto para anclaje mediante fotoentrecruzamiento de ligandos funcionarizados con grupos fotoentrecruzables.