Un procedimiento para la fabricación de un producto de reacción alcaloide que comprende al menos un derivado alcaloide distinto de la sanguinarina y del cloruro de N-metilprotopina,

derivado que tiene un nitrógeno cuaternario, y el procedimiento que comprende:

a) el suministro de una mezcla de reacción que comprende un disolvente orgánico, al menos un alcaloide presente en la hierba Chelidonium majus L. y que se selecciona del grupo constituido por quelidonina, protopina, estilopina, alocriptopina, homoquelidonina, quelamidina, quelamina, L-esparteína, metoxiquelidonina y oxiquelidonina, y un agente alquilante, y la reacción de alquilación haciendo reaccionar el al menos un alcaloide con el agente alquilante en presencia del disolvente orgánico, para permitir la formación de al menos un derivado alcaloide que tiene un nitrógeno cuaternario;

b) después de la terminación de la reacción, la sumisión de la mezcla de reacción resultante a al menos una etapa de lavado con un disolvente acuoso o agua, para eliminar los compuestos solubles en agua presentes en la mezcla de reacción; y

c) la sumisión de la mezcla de reacción lavada a un tratamiento con un ácido fuerte en forma líquida o gaseosa, preferentemente con cloruro de hidrógeno gaseoso o una disolución de cloruro de hidrógeno, convirtiendo así al menos un derivado alcaloide cuaternario en una forma soluble en agua, particularmente una sal soluble en agua

Derivados de quelidonina cuaternaria y de alcaloides, procedimiento para su preparación y su uso en la preparación de medicamentos.

Campo de la invención

La presente invención se sitúa en el campo del desarrollo de fármacos y del cuidado sanitario y se refiere al alcaloide quelidonina y sus derivados en los que el nitrógeno de la molécula de quelidonina es un nitrógeno cuaternario. La invención se refiere adicionalmente a un procedimiento de fabricación de esos compuestos, a composiciones que contienen esos compuestos y sus aplicaciones para el tratamiento de diversas enfermedades y dolencias corporales.

Estado de la técnica

El alcaloide quelidonina y las composiciones que contienen quelidonina son conocidos en la materia, como lo son las aplicaciones terapéuticas de la quelidonina o algunos derivados de quelidonina en el tratamiento de diversas dolencias y enfermedades corporales, incluyendo disfunciones metabólicas y tumores.

Los documentos DE 2 028 330 y US 3 865 830 describen la preparación de aductos de tiofosforamida-isoquinolina haciendo reaccionar alcaloides seleccionados de Chelidonium majus L. con sulfuro de tris(1-aziridinil)fosfina en un disolvente orgánico.

Los documentos AT 354 644 y AT 377 988 describen procedimientos para la preparación de derivados fosforados de alcaloides por la reacción con compuestos carcinostáticos de fósforo, que se proporcionan en una forma soluble en agua mediante la conversión en sus sales. Una desventaja de los procedimientos descritos es que la conversión de los productos de reacción en una sal soluble en agua no es completa y la fracción predominante de los productos de reacción permanece insoluble en agua.

El documento US 5 981 512 describe el uso de las sustancias descritas en los documentos AT 377 988 y AT 354 644 para el tratamiento de daño por radiación.

Los compuestos descritos en dichas patentes tienen actividades citostáticas y carcinostáticas diferentes. Las mezclas de alcaloides, en particular de los alcaloides totales de Chelidonium majus L., han demostrado ser particularmente prometedoras a nivel terapéutico, cuya actividad farmacológica ha sido demostrada en diversos estudios sobre el tratamiento del cáncer. El reactivo sin reaccionar se retira de la mezcla de síntesis después de completarse la reacción. Puesto que el sulfuro de tris(1-aziridinil)fosfina (en lo sucesivo también denominado "tiotepa") es soluble en disolventes orgánicos, tales como benceno, éter o cloroformo, ha sido propuesto en los procedimientos de la técnica anterior para retirar de la mezcla de síntesis el sulfuro de tris(1-aziridinil)fosfina sin reaccionar, lavando los productos de reacción con éter.

Aunque los procedimientos de la técnica anterior previamente mencionados para la fabricación de derivados de quelidonina farmacológicamente activos tienen en común que requieren la purificación del producto final usando disolventes orgánicos inflamables, o incluso explosivos, ahora se ha encontrado que la purificación también se podría conseguir, incluso con mejores resultados, usando un disolvente acuoso.

En Zhao Y y col., Chinese Pharmaceutical Bulletin (Yaoxue Tongbao) 16 (1981) 7-10 y Database Chemical Abstracts (Online), Nº de acceso a la base de datos 1982:173909 se estudia un posible efecto farmacológico del cloruro de N-metilprotopina sobre pacientes que padecen malaria.

El alcaloide sanguinarina y sus sales son conocidos en la técnica por presentar un amplio espectro de actividades biológicas. Tanaka S y col., Planta Med 67 (2001) 108-113 describe un efecto antiinflamatorio del cloruro de sanguinarina.

Schmeller T y col., Phytochemistry 44 (1997) 257-266 describe una actividad bioquímica de la sanguinarina que media en la defensa química contra microorganismos, virus y herbívoros en plantas.

Walterova D y col., Journal of Medicinal Chemistry 24 (1981) 1100-1103 describe un efecto inhibitorio de la sanguinarina sobre la actividad enzimática de la actividad aminotransferasa de la alanina hepática.

Ishii H y col., Chemical and Pharmaceutical Bulletin 33 (1985) 4139-4151 y Nakanishi T y col., Journal of Natural Products 62 (1999) 864-867 describen una actividad antitumoral de la sanguinarina.

Lombardini JB y col., Biochemical Pharmacology 51 (1996) 151-157 describe un efecto inhibitorio de la sanguinarina sobre la actividad enzimática de una quinasa mitocondrial en el corazón de ratas.

Ulrichova J y col., Toxicology Letters 125 (2001) 125-132 describe un efecto citotóxico de la sanguinarina sobre hepatocitos en cultivos celulares.

También se conoce en la técnica la preparación de diversos derivados alcaloides, diferentes de los derivados de quelidonina. Valpuesta M y col., Tetrahedron 58 (2002) 5053 - 5059 describe la síntesis de diversos derivados alcaloides -sales cis y trans de N-metil-1-metoxistilopinio- del alcaloide coulteropina, el alcaloide principal de Romneya coulteri, en disolventes orgánicos. Slavik J y col., Collection of Czechoslowak Chemical Commmunications 41 (1976) 285-289 describe el aislamiento de derivados alcaloides en forma de yoduros y percloratos a partir de las raíces de Argemone platyceras LINK et OTTO.

Schmidt E, Achiv der Pharmazie 231 (1893) 168-183 describe la preparación de metilyoduro de ?-homoquelidonina calentando la base pura con un exceso de yoduro de metilo y la recristalización del producto de reacción en alcohol.

Takao N y col., Chemical and Pharmaceutical Bulletin 21 (1973) 1096 - 1102 describe la preparación del yodometilato de 11-epicorinolina mediante la reacción del alcaloide 11-epicorinolina procedente de Corydalis incisa con yoduro de metilo en una mezcla de disolventes orgánicos y la recristalización del producto de reacción en la mezcla de disolventes orgánicos.

Danckwortt PW, Archiv der Pharmazie 250 (1912) 590-646 describe la preparación de yoduro de protopina mediante la reacción de protopina disuelta en acetona y un exceso de yoduro de metilo y la recristalización del producto de reacción en alcohol.

Manske RHF y col., Journal of the American Chemical Society 64 (1942) 1659-1661 describe la preparación de metosulfato de hunnemanina-O-etiléter a partir del alcaloide hunnemanina aislado de Hunnemannia fumariaefolia Sweet.

Redemann CE y col., Journal of the American Chemical Society 71 (1949) 1030-1034 describe la preparación de diversos derivados de alocriptopina, en el que el alcaloide alocriptopina se extrajo de Faraga coco y las reacciones se llevaron a cabo en un disolvente orgánico.

Zhang G-L y col., Phytochemistry 40 (1995) 299-305 describe la extracción y el análisis estructural del alcaloide cloruro de N-metilstilopio a partir de la planta medicinal china Dactylicapnos torulosa.

En cuanto a los derivados de la quelidonina, las preparaciones de la técnica anterior mencionadas previamente para diferentes derivados alcaloides no incluyen o sugieren una etapa de lavado con un disolvente acuoso.

Breve descripción de la invención

En un aspecto la invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de un producto de reacción de alcaloides, particularmente de quelidonina, oxiquelidonina o metoxiquelidonina, con agentes alquilantes adecuados, cuyo procedimiento supone al menos una etapa de lavado con un disolvente acuoso, preferentemente agua, después de haberse completado la reacción de alquilación.

El procedimiento también comprende una etapa de conversión de los derivados alcaloides en sales solubles en agua para la elaboración de preparaciones farmacéuticas inyectables de baja toxicidad y que tienen un amplio espectro de actividad terapéutica.

En otro aspecto la presente invención se refiere a productos de reacción solubles en agua, por ejemplo, que comprenden derivados de quelidonina, en los que el nitrógeno inicialmente terciario de la molécula alcaloide ha sido convertido en un nitrógeno cuaternario y en los que el cuarto ligando al nitrógeno cuaternario es un resto alquilo inferior, preferentemente un resto metilo o etilo o un resto metilo o etilo sustituido, tal como por ejemplo, un resto tiotepa. En una forma de realización preferida los derivados de quelidonina cuaternarios son de una naturaleza tal que se acumulan selectivamente en tejidos diana, particularmente tejidos cancerosos.

En otro aspecto la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno...

1. Un procedimiento para la fabricación de un producto de reacción alcaloide que comprende al menos un derivado alcaloide distinto de la sanguinarina y del cloruro de N-metilprotopina, derivado que tiene un nitrógeno cuaternario, y el procedimiento que comprende:

a) el suministro de una mezcla de reacción que comprende un disolvente orgánico, al menos un alcaloide presente en la hierba Chelidonium majus L. y que se selecciona del grupo constituido por quelidonina, protopina, estilopina, alocriptopina, homoquelidonina, quelamidina, quelamina, L-esparteína, metoxiquelidonina y oxiquelidonina, y un agente alquilante, y la reacción de alquilación haciendo reaccionar el al menos un alcaloide con el agente alquilante en presencia del disolvente orgánico, para permitir la formación de al menos un derivado alcaloide que tiene un nitrógeno cuaternario;

b) después de la terminación de la reacción, la sumisión de la mezcla de reacción resultante a al menos una etapa de lavado con un disolvente acuoso o agua, para eliminar los compuestos solubles en agua presentes en la mezcla de reacción; y

c) la sumisión de la mezcla de reacción lavada a un tratamiento con un ácido fuerte en forma líquida o gaseosa, preferentemente con cloruro de hidrógeno gaseoso o una disolución de cloruro de hidrógeno, convirtiendo así al menos un derivado alcaloide cuaternario en una forma soluble en agua, particularmente una sal soluble en agua.

2. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que en la etapa c) un producto de reacción precipita durante o después del tratamiento con el ácido, tras lo cual el precipitado se separa del disolvente orgánico, y opcionalmente se somete a una purificación complementaria usando disolventes orgánicos.

3. El procedimiento de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la reacción de alquilación se lleva a cabo a temperatura elevada, en particular, al punto de ebullición del disolvente.

4. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que se usa como fuente de alcaloides una mezcla de varios o todos los alcaloides de Chelidonium majus L. del grupo constituido por quelidonina, protopina, estilopina, alocriptopina, homoquelidonina, quelamidina, quelamina, L-esparteína, metoxiquelidonina y oxiquelidonina.

5. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la quelidonina, oxiquelidonina, o metoxiquelidonina se aplican como única fuente de alcaloides.

6. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el agente alquilante es un agente fisiológicamente activo, preferentemente un agente citotóxico.

7. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el agente alquilante es soluble en agua o se descompone en componentes solubles en agua tras el contacto con el agua.

8. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el disolvente orgánico se selecciona del grupo constituido por monoclorometano, diclorometano, triclorometano, monocloroetano, dicloroetano y tricloroetano.

9. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el agente alquilante es sulfuro de tris(1-aziridinil)fosfina (CAS 52-24-4).

10. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho derivado alcaloide tiene un átomo de nitrógeno cuaternario al cual, está unido en forma de cuarto ligando, un resto hidrógeno o un resto que procede del agente alquilante, el residuo que se selecciona preferentemente del grupo constituido por un resto metilo, etilo y sulfuro de tris(1-aziridinil)fosfina.

11. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho derivado alcaloide tiene un átomo de nitrógeno cuaternario, y como cuarto ligando de dicho nitrógeno, un producto de descomposición formado debido al tratamiento con el ácido.

12. Un producto de reacción alcaloide que comprende al menos un derivado alcaloide distinto de la sanguinarina y del cloruro de N-metilprotopina, el derivado que tiene un nitrógeno cuaternario y el alcaloide que se selecciona entre los alcaloides quelidonina, protopina, estilopina, alocriptopina, homoquelidonina, quelamidina, quelamina, L-esparteína, metoxiquelidonina y oxiquelidonina, presentes en la hierba Chelidonium majus L., para su uso como fármaco o medicamento.

13. El producto de reacción alcaloide según la reivindicación 12, que se puede obtener en un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

14. El producto de reacción alcaloide según la reivindicación 13, obtenido mediante la reacción de uno o más alcaloides con un agente alquilante, en el que en el derivado un nitrógeno inicialmente terciario está presente en forma cuaternaria al cual, como cuarto ligando, está unido un resto hidrógeno o un resto que procede del agente alquilante, el residuo que se selecciona preferentemente del grupo constituido por un resto metilo, etilo y sulfuro de tris(1-aziridinil)fosfina.

15. El producto de reacción alcaloide según una cualquiera de las reivindicaciones 13 ó 14, en el que al menos un derivado alcaloide está presente en forma de sal soluble en agua, preferentemente en forma de clorhidrato.

16. El producto de reacción alcaloide según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en el que la quelidonina, oxiquelidonina, o metoxiquelidonina están presentes como única fuente de alcaloides.

17. El producto de reacción alcaloide según una cualquiera de las reivindicaciones 13 al 16, en el que el producto comprende adicionalmente al menos un compuesto seleccionado del grupo constituido por alcaloides terciarios sin reaccionar, agentes alquilantes sin reaccionar, y productos de descomposición del agente alquilante.

18. Un derivado de quelidonina, en el que la quelidonina de origen natural está presente en forma cuaternizada según la siguiente fórmula (I),

en la que como cuarto ligando R1 al nitrógeno cuaternario, está presente un hidrógeno o un resto metilo o etilo, para su uso como fármaco o medicamento.

19. El derivado quelidonina de la reivindicación 18 en forma soluble en agua, preferentemente en forma de sal con un ácido fuerte, lo más preferentemente en forma de clorhidrato.

20. Uso del producto de reacción alcaloide reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17 en la fabricación de una composición farmacéutica para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad o dolencia corporal seleccionada del grupo constituido por infecciones víricas, cáncer, disfunción inmunológica, disfunción metabólica y daño por radiación.

21. Uso según la reivindicación 20, en el que la enfermedad se selecciona del grupo constituido por alergias, osteoporosis, tumores cutáneos, infecciones por el virus de la gripe, enfermedades reumáticas, cicatrices, heridas postoperatorias, epilepsia y esclerosis múltiple.

22. Uso según la reivindicación 20 ó 21, en el que el único alcaloide es la quelidonina.

23. Uso del derivado de quelidonina reivindicado en la reivindicación 18 ó 19 en la fabricación de una composición farmacéutica para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad o dolencia corporal seleccionada del grupo constituido por infecciones víricas, cáncer, disfunción inmunológica, disfunción metabólica y daño por radiación.

24. Uso según la reivindicación 23, en el que la enfermedad se selecciona del grupo constituido por alergias, osteoporosis, tumores cutáneos, infecciones por el virus de la gripe, enfermedades reumáticas, cicatrices, heridas postoperatorias, epilepsia y esclerosis múltiple.