Compuesto de carbapenem representado por la fórmula (Ia) mostrada a continuación:

Compuesto de carbapenem.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de carbapenem que es un compuesto intermedio en la producción de antibióticos con 2-(mercapto sustituido)-1ß-metil-carbapenem.

Antecedentes de la técnica

Desde el descubrimiento de la tienamicina en 1976, se ha llevado a cabo una intensa investigación sobre la síntesis de antibióticos con carbapenem. Se han descubierto muchos compuestos de carbapenem que tienen excelente actividad antibacteriana, tal como imipenum. Sin embargo, muchos de estos compuestos de carbapenem adolecen del inconveniente de que son metabolizados fácilmente por la deshidropeptidasa-I (DHP-I) renal.

De este modo, se ha realizado intensamente investigación para mejorar la estabilidad contra DHP-I y en 1984, el grupo de investigación de Merck and Company Incorporated, desarrolló un compuesto de 1-ß-metil carbapenem que, aunque mantiene excelente actividad bacteriana era también química y físicamente estable, así como con excelente resistencia contra DHP-I.

La patente US nº 4.382.949 da a conocer los ácidos 2-(aminoacido-tio)-1-carbapen-2-em-3-carboxílicos y sus congéneres con actividad antibacteriana útil.

Muchos grupos de investigación han desarrollado desde entonces antibióticos con 2-(mercapto sustituido)-1ß-metil-carbapenem, en los que un mercapto sustituido es introducido en la posición 2 del esqueleto de carbapenem y algunos de estos se están utilizando en la práctica.

Como tales compuestos, L-627 (biapenem) representado por la fórmula mostrada a continuación:

S4661 (doripenem) representado por la fórmula mostrada a continuación:

y SM7338 (meropenem) representado por la fórmula mostrada a continuación:

se han desarrollado, por ejemplo.

Convencionalmente, estos antibióticos con 2-(mercapto sustituido)-1ß-metil-carbapenem son producidos por el procedimiento generalmente conocido representado por el esquema de reacción mostrado a continuación:

En la fórmula, R₁ representa un grupo éster farmacéuticamente aceptable, o un grupo protector del grupo carboxilo que puede separarse fácilmente; R₂ y R₃ representa cada uno, independientemente, un grupo fenilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo ciano, un grupo nitro, o similares, un grupo alquilo C₁ a C₆ que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, o similar; y X representa un átomo de halógeno tal como cloro y bromo.

En otras palabras, después de obtener el compuesto del éster del ácido fosfórico, representado por la fórmula (I) haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (II) con el compuesto representado por la fórmula (III) en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo en presencia de una base tal como la diisopropiletilamina, se obtiene el producto final reaccionando más con mercaptanos.

En las fórmulas anteriores, R₁ representa un grupo éster farmacéuticamente aceptable, o un grupo protector del grupo carboxilo que puede separarse fácilmente; R₂ y R₃ representa cada uno, independientemente, un grupo fenilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo ciano, un grupo nitro, o similares, un grupo alquilo C₁ a C₆ que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, o similar; y X representa un átomo de halógeno tal como cloro y bromo.

En el procedimiento de producción anterior, el compuesto representado por la fórmula (I), es un compuesto intermedio importante en la producción de antibióticos con 2-(mercapto sustituido)-1ß-metil-carbapenem. Es preferible que este compuesto particularmente en situaciones en las que se supone la producción a escala industrial, tenga gran pureza, sea fácilmente manipulable y esté en forma cristalina.

Con respecto al compuesto representado por la fórmula (I) mostrado anteriormente, el Documento de Patente 1 da a conocer que el compuesto representado por la fórmula (Ib) (denominado en lo sucesivo "compuesto (Ib)") puede aislarse en forma cristalina, por ejemplo. Además, la presente memoria da a conocer que el compuesto tiene excelente estabilidad en forma cristalina y que es útil como materia prima a granel. Sin embargo, existen problemas que, por el sustrato reaccionado, la reactividad de la parte del ácido difenilfosfórico del compuesto (Ib) es relativamente poca y la capacidad para separar el ácido fosfórico es baja.

Además, un grupo p-nitrobencilo se utiliza como grupo protector del grupo carboxilo en el compuesto (Ib). Este grupo puede separarse fácilmente por un procedimiento de reducción con hidrógeno catalítico normal utilizando paladio sobre carbono como catalizador. Sin embargo, el riesgo de fuego en la filtración del paladio sobre carbono y la utilización de hidrógeno en un proceso industrial es alto y de este modo no es preferible la utilización de un grupo p-nitrobencilo. Además, los costes de producción son relativamente altos cuando se utiliza un grupo p-nitrobencilo. Como grupo protector del grupo carboxilo se desea por tanto un grupo protector más económico, más eficaz y separable de forma estable en lugar de un grupo p-nitrobencilo.

En relación con la presente invención, aunque el Documento de Patente 2 da a conocer un ejemplo en el que R₁ es un grupo alquilo en la fórmula (I) mostrada anteriormente, un ejemplo de síntesis específica se da a conocer apenas en la presente memoria.

Documento de Patente 1: Solicitud de patente japonesa no examinada, primera publicación nº Hei 4-330085

Documento de Patente 2: Solicitud de patente japonesa no examinada, primera publicación nº Hei 4-217985

Exposición de la invención

En consideración a las circunstancias anteriores de la técnica anterior, el problema de la presente invención consiste en proporcionar un nuevo compuesto de carbapenem que sea un intermedio en la producción de antibióticos con 2-(mercapto sustituido)-1ß-metil-carbapenem y que es fácilmente manipulable, económico, presenta gran reactividad de la parte del éster del ácido fosfórico y puede separarse fácilmente la parte del éster del ácido fosfórico.

Los presentes inventores han estudiado extensamente los intermedios útiles de los antibióticos con 2-(mercapto sustituido)-1ß-metil-carbapenem para resolver el problema anterior, y han observado que el compuesto representado por la fórmula (Ia) presentado a continuación cristaliza específicamente, que, por el sustrato reaccionado, la reactividad de la parte éster del ácido fosfórico del compuesto representado por la fórmula (Ia) es elevada y de este modo, el éster del ácido fosfórico puede separarse fácilmente, y que, por el sustrato reaccionado, el grupo protector del grupo carboxilo del compuesto representado por la fórmula (Ia) puede eliminarse fácilmente, conduciendo de este modo a la realización de la presente invención.

Según la presente invención, se proporciona un compuesto de carbapenem representado por la fórmula (Ia) mostrada a continuación:

Es preferible, que el compuesto de carbapenem de la presente invención tenga forma cristalina y es más preferible que la forma cristalina presente una curva de difracción de rayos X en polvo con picos a 15,64, 9,93, 6,83, 6,52, 5,44, 5,01, 4,72, 4,50, 4,33, 4,24, 3,98, 3,85, 3,57, 3,41, 3,31, 3,10, 2,76, y 2,67 como espaciamientos d (Å).

El compuesto de la presente invención es estable de un modo parecido al compuesto (Ib), que es una materia prima a granel en forma cristalina que ha sido conocida hasta ahora como un intermedio de la producción con un esqueleto de carbapenem.

Además, comparado con el compuesto (Ib), el compuesto de la presente invención, por el sustrato reaccionado tiene una alta reactividad de...

1. Compuesto de carbapenem representado por la fórmula (Ia) mostrada a continuación:

2. Compuesto de carbapenem según la reivindicación 1, en el que el compuesto de carbapenem tiene una forma cristalina.

3. Compuesto de carbapenem según la reivindicación 2, en el que la forma cristalina presenta una curva de difracción de rayos X en polvo con picos a 15,64, 9,93, 6,83, 6,52, 5,44, 5,01, 4,72, 4,50, 4,33, 4,24, 3,98, 3,85, 3,57, 3,41, 3,31, 3,10, 2,76, y 2,67 como espaciamientos d (Å).