Composición farmacéutica para la administración tópica, con un principio activo incluido en liposomas que ejerce directa o indirectamente un efecto relajante sobre la musculatura lisa,

caracterizada porque los liposomas poseen una proporción molar de colesterol de 0 a 50%, preferentemente de 30 a 45%, respecto a la cantidad total de lípidos, y presentan en su interior un ambiente acuoso con un pH comprendido en el intervalo de 2,5 a 5,5 que contiene al menos un principio activo protonado del grupo formado por prostaglandinas, adenilato ciclasas, AMPc, AMP, ATP, NO-sintetasas, monóxido de nitrógeno (NO), compuestos de NO, nitratos, guanilato ciclasas, GMPc, GMP, GTP y fosfodiesterasas en una concentración de al menos 100 nmoles por µmol de lípido, y en la que en el exterior de los liposomas existe un ambiente acuoso con un pH neutro o alcalino

Composición liposomal que contiene un principio activo para la relajación de la musculatura lisa, preparación de dicha composición y su uso terapéutico.

Campo técnico

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas basadas en principios activos de administración tópica en liposomas que fomentan la circulación sanguínea de tejidos, especialmente de la zona genital, así como a la preparación de tales composiciones y a su uso.

Antecedentes de la invención

Los liposomas se conocen como medios para la liberación controlada de principios activos farmacéuticos (véanse, por ejemplo, Übersicht bei Ulrich, Biosci. Rep. 2002; 22(2): 129-50, o el documento WO 96/14083 para la SOD en liposomas). El experto también conoce la formulación de anestésicos locales en liposomas de administración tópica; por ejemplo, el documento US-4937078 describe liposomas que contienen bloqueantes habituales de canales de sodio, tales como tetracaína, lidocaína, etc. Asimismo se conocen compuestos químicos que fomentan la circulación sanguínea de tejidos y que son conocidos sobre todo por su uso para el tratamiento de trastornos de erección e impotencia (véanse, por ejemplo, los documentos WO 94/28902 y EP 0967214 A1).

Así, por ejemplo, el documento US 20040014761-A1 describe el tratamiento de trastornos de la función sexual en mujeres mediante la administración tópica de una composición basada en un vehículo y un inhibidor de la fosfodiesterasa como principio activo. Concretamente se da a conocer como vehículo posible para el principio activo tadalafil una mezcla liposomal de diferentes aceites vegetales, fosfolípidos de huevo y glicerol.

En el documento WO 03/059320 A1 se da a conocer, por otra parte, una composición liposomal basada en lidocaína y un anestésico local, que se puede usar para el tratamiento de trastornos anorrectales. Dado el caso, esta composición también puede contener sildenafil.

Breve descripción de la invención

Mientras que los preparados de principios activos conocidos basados en pirazolopirimidonas y pirazolopirimidinonas están presentes en formulaciones de administración oral o intranasal, el objetivo de la presente invención es proporcionar una composición para la administración tópica eficaz de tales sustancias, con preferencia directamente en la zona genital, en particular una formulación que permita en conjunto una dosificación local baja pero al mismo tiempo suficiente de estos principios activos en la zona de los órganos genitales femeninos o masculinos.

Este objetivo se alcanza de acuerdo con la invención proporcionando un sistema liposomal para la administración tópica, en especial transdérmica y/o transmucosal, de principios activos que provocan una relajación de la musculatura lisa, especialmente de la de los vasos sanguíneos aferentes de los órganos genitales. Un efecto de este tipo se puede provocar, por ejemplo, mediante una liberación inducida de iones calcio.

Descripción detallada de la invención

En una primera forma de realización, la invención se refiere a una formulación en la que el principio activo, seleccionado preferentemente del grupo formado por prostaglandinas, adenilato ciclasas, AMPc, AMP, ATP, NO-sintetasas, monóxido de nitrógeno (NO), compuestos de NO, nitratos, guanilato ciclasas, GMPc, GMP, GTP y fosfodiesterasas, en particular sildenafil, tadalafil y vardenafil, se encuentra incluido en liposomas y/o unido a liposomas.

Con la formulación liposomal de acuerdo con la invención no sólo se obtiene un depósito temporal de principio activo en el tejido circundante del que se libera continuamente la sustancia, sino también una mayor biocompatibilidad y una semivida más larga en comparación con la administración sistémica.

Por el efecto relajante ejercido sobre las células de la musculatura lisa se intensifica la circulación sanguínea de los tejidos tratados tópicamente, por ejemplo de los órganos genitales, y, en consecuencia, se incrementa la sensitividad y sensibilidad durante las actividades sexuales.

Los principios activos o sustancias eficaces en el sentido de la presente invención son sobre todo aquellas sustancias que interfieren en el ciclo de AMPc o GMPc y provocan una mayor liberación de iones Ca. Entre ellas se encuentran, por ejemplo, sustancias tales como papaverina, fentolamina, que estimulan la ruta del AMPc; monóxido de nitrógeno (NO), que desempeña una importante función transmisora y activa una guanilato ciclasa que a su vez vuelve a formar GMPc; donadores de NO; nitroglicerina; minoxidil; L-arginina; linsidomina (se produce en el organismo mediante la NO-sintetasa por conversión de arginina en citrulina); molsidomina; inhibidores de la fosfodiesterasa como, por ejemplo, sildenafil o citrato de sildenafil, que interfiere en la ruta del GMPc, estando implicado un receptor de PDE5; prostaglandinas como, por ejemplo, alprostadil (PGE-1), dinoprostona (PGE-2), que interfieren en el ciclo del AMPc.

Siempre que en lo sucesivo se mencione sildenafil, se hace referencia también a tadalafil, vardenafil y sus sales ácidas, por ejemplo citrato de sildenafil y vardenafil-HCl 3H₂O (hidrocloruro de vardenafil trihidrato), salvo que se deduzca lo contrario del contexto correspondiente.

Para la preparación y la carga de los liposomas con principio activo ha demostrado ser especialmente ventajoso, por su alta eficacia en condiciones de procedimiento extremadamente suaves, el procedimiento escalable para la encapsulación del principio activo, dado a conocer en el documento WO 02/36257. Con este procedimiento se generan típicamente liposomas unilamelares con una doble membrana lipídica, cuya capacidad de penetración extraordinariamente buena en la piel se ha reconocido y demostrado ya en trabajos anteriores. No obstante, se pueden usar igualmente otros procedimientos conocidos en el estado de la técnica para la preparación y la carga de liposomas.

Se puede lograr una densidad de carga máxima cargando activamente los liposomas con principios activos. Este proceso se puede dividir en dos categorías principales: Carga de la membrana y carga de la fase acuosa intraliposomal. Los principios activos que contienen grupos que se pueden protonar, por ejemplo grupos amino, se pueden incluir en los liposomas cargándolos con la ayuda de un gradiente de H⁺ y retener en ellos en estado protonado. La característica más importante para este tipo de carga activa es el coeficiente de reparto entre la membrana liposomal y el medio liposomal. Se ha descubierto que el coeficiente de reparto entre octanol y tampón es un buen indicador de la difusión de una sustancia a través de la membrana y, por lo tanto, es relevante para la carga con principio activo o para el perfil de liberación.

En base a este modelo teórico se han preparado liposomas con diferentes composiciones lipídicas, preferentemente con fosfolípidos de cadena larga y concentraciones reducidas de colesterol, en un tampón de carga adecuado, preferentemente en un tampón de sulfato de amonio o de ácido cítrico/carbonato sódico. Una vez preparados los liposomas en un tampón de sulfato de amonio o de citrato, se modifica el medio circundante, es decir, se sustituye o diluye, dado el caso se neutraliza o alcaliniza, de modo que se genera un gradiente de H⁺ entre el tampón intraliposomal y el medio extraliposomal. Tras añadir un principio activo al medio extraliposomal, el principio activo migra hacia el interior de los liposomas gracias a este gradiente de H⁺, se protona en ellos y permanece estable en los liposomas.

En la aplicación de esta técnica el volumen de la carga o la capacidad de carga viene determinado en primer lugar por la relación entre las concentraciones de H⁺ en el interior y el exterior de los liposomas. En los ensayos realizados se pudieron lograr, con unas relaciones de principio activo/lípido comprendidas en el intervalo de 200 a 400 nmoles de principio activo por µmol de lípido, valores similares a los que se conocen en la bibliografía para liposomas cargados activamente. Un aumento de la concentración de principio activo en el medio de carga no incrementó la capacidad de carga.

La carga activa antes descrita es un proceso de tres etapas, formado por formación de vesículas, adición del principio activo y alcalinización. Por lo tanto, otro objetivo de la invención consistía en establecer un procedimiento de preparación de una sola etapa que se pudiera realizar usando el módulo de corriente cruzada dado a conocer en el documento WO 02/36257....

1. Composición farmacéutica para la administración tópica, con un principio activo incluido en liposomas que ejerce directa o indirectamente un efecto relajante sobre la musculatura lisa, caracterizada porque los liposomas poseen una proporción molar de colesterol de 0 a 50%, preferentemente de 30 a 45%, respecto a la cantidad total de lípidos, y presentan en su interior un ambiente acuoso con un pH comprendido en el intervalo de 2,5 a 5,5 que contiene al menos un principio activo protonado del grupo formado por prostaglandinas, adenilato ciclasas, AMPc, AMP, ATP, NO-sintetasas, monóxido de nitrógeno (NO), compuestos de NO, nitratos, guanilato ciclasas, GMPc, GMP, GTP y fosfodiesterasas en una concentración de al menos 100 nmoles por µmol de lípido, y en la que en el exterior de los liposomas existe un ambiente acuoso con un pH neutro o alcalino.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque en el interior de los liposomas existe un ambiente acuoso con un pH comprendido en el intervalo de 5,0 a 5,5, y en el exterior de los liposomas, un ambiente acuoso con un pH de 7 a 8.

3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el principio activo se selecciona del grupo formado por sildenafil, tadalafil y vardenafil, así como por sus sales ácidas.

4. Composición según la reivindicación 3, caracterizada porque el principio activo es citrato de sildenafil, y el ambiente acuoso en el interior de los liposomas, un sistema de tampón de sulfato de amonio.

5. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el ambiente acuoso en el interior de los liposomas es un sistema de tampón de sulfato de amonio, y el ambiente en el exterior de los liposomas, una solución de glucosa al 5%.

6. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el ambiente acuoso en el interior de los liposomas es un sistema de tampón de citrato, y el ambiente en el exterior de los liposomas, un tampón de ácido cítrico/carbonato sódico.

7. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque los liposomas contienen fosfolípidos con una longitud de la cadena acílica de al menos 14, preferentemente al menos 16, átomos de carbono.

8. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque los liposomas presentan un tamaño medio comprendido en el intervalo de 150 a 500 nm y contienen el principio activo en una concentración de 150 a 400 nmoles por µmol de lípido.

9. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque está presente en forma de suspensión, loción, emulsión, tintura, aerosol, gel, crema o pomada, preferentemente de forma aséptica.

10. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica definida en las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque por inyección de una fase lipídica etanólica con una proporción molar de colesterol de 0 a 50%, preferentemente de 30 a 45%, respecto a la cantidad total de lípidos, en una fase acuosa con un pH comprendido en el intervalo de 2,5 a 5,5 se generan espontáneamente liposomas con un ambiente acuoso en su interior, después de lo cual la fase acuosa se modifica, a saber, se diluye, sustituye, neutraliza o alcaliniza, de manera que entre las caras interior y exterior de los liposomas se forme un gradiente de H⁺, y en el que un principio activo protonado del grupo formado por prostaglandinas, adenilato ciclasas, AMPc, AMP, ATP, NO-sintetasas, monóxido de nitrógeno (NO), compuestos de NO, nitratos, guanilato ciclasas, GMPc, GMP, GTP y fosfodiesterasas

formándose liposomas que contienen el principio activo en una concentración de al menos 100, en especial de 150 a 400 nmoles por µmol de lípido.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque la modificación de la fase acuosa se efectúa inmediatamente después de la formación de los liposomas por dilución con un tampón neutro o alcalino, alcanzándose de este modo un pH de 7 a 8.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque la fase acuosa presenta, antes de la modificación, un pH de 3,5 a 4,5 y contiene sulfato de amonio, y la modificación se efectúa por dilución de la fase acuosa con una solución de glucosa al 5%.

13. Procedimiento según una de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizado porque la composición farmacéutica se prepara en forma de suspensión, loción, emulsión, tintura, aerosol, gel, crema o pomada, preferentemente de forma aséptica.

14. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 9 para el uso como medicamento de administración tópica, en particular transdérmica y/o transmucosal, en la zona genital.

15. Composición farmacéutica según la reivindicación 14 para el uso en la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos eréctiles masculinos, en el tratamiento de disfunciones sexuales femeninas, en especial en el tratamiento de los trastornos de la excitación sexual femenina (FSAD, female sexual arousal disorder), o para aumentar la sensación de placer sexual.