Una composición de poción oral antihelmíntica que comprende el 0,

01-5% p/v de una milbemicina, el 1-10% p/v de triclabendazol y un modificador de la reología no tensioactivo

Composición antihelmíntica.

Campo técnico

La invención se refiere a composiciones antihelmínticas que combinan dos o más compuestos activos y que están particularmente adaptadas para su uso en aplicaciones veterinarias.

Antecedentes de la invención

Cualquier discusión de la técnica anterior por toda la memoria descriptiva no debería considerarse de ningún modo una admisión de que dicha técnica anterior sea ampliamente conocida o forme parte del conocimiento general común en el campo.

La helmintiasis es una enfermedad de gran incidencia que afecta a animales, particularmente animales de sangre caliente, causando pérdidas económicas importantes: son particularmente susceptibles a las infecciones ovejas, ganado bovino, cabras, caballos y otros herbívoros domesticados. Se ha descubierto que muchos agentes antihelmínticos conocidos poseen grados variables de eficacia sobre los helmintos particulares que causan las infecciones. Determinadas clases de antihelmínticos tienen un espectro mayor o menor de actividad, es decir, son capaces de tratar infecciones que implican una mayor o menor variedad de parásitos.

Una clase particularmente útil de antihelmínticos son los de las clases de avermectina y milbemicina, ejemplificadas por abamectina, ivermectina, doramectina, eprinomectina, milbemicina D y moxidectina. Estos tienen actividad frente a vermes redondos parásitos y también frente a algunos ectoparásitos, pero carecen de actividad frente a cestodos (vermes cinta) y frente a trematodos (duelas). Las memorias descriptivas de las Patentes del Reino Unido 2166436, 2176182 y 2187742 y EP 170006 describen compuestos antibióticos denominados antibióticos S541 preparados por fermentación de microorganismos de Streptomyces y/o derivados químicos de los mismos.

Dichos compuestos tienen actividad antibiótica y, en particular, antiendoparasitaria, antiectoparasitaria, antifúngica, insecticida, nematicida y acaricida, y son de utilidad especial en agricultura, horticultura y salud animal y humana. Estos compuestos incluyen los grupos de compuestos de avermectina y milbemicina y se denominan frecuentemente endectocidas. La duela hepática es una enfermedad global que infecta principalmente a ganado bovino y ovejas pero que también puede desarrollarse en muchos otros animales incluyendo caballos, cerdos, cabras, conejos y, al menos en Australia, animales nativos tales como canguros y wombats. Los seres humanos también pueden infectarse con duela hepática. La duela hepática puede causar pérdidas económicas graves. Las pérdidas globales debidas a la enfermedad por duela hepática se estiman en más de tres miles de millones de dólares estadounidenses al año. En ovejas, la infección con duela hepática reduce la producción, incluyendo el crecimiento de lana y la calidad de la lana, los porcentajes de partos y las tasas de crecimiento de corderos. Las ovejas también pueden morir como resultado de una infección por duela hepática.

El triclabendazol es otro antihelmíntico útil, descrito en la Patente de Estados Unidos 4.197.307, que tiene actividad principalmente en relación con trematodos, y particularmente frente a duelas hepáticas. Puede atacar a la duela inmadura temprana, a la duela inmadura y a la duela hepática adulta. Normalmente se administra como una porción oral separada debido a sus necesidades de formulación. Sin embargo, requiere mucho tiempo y es costoso proporcionar pociones separadas para el tratamiento de cada categoría de parásitos productores de enfermedad.

Obviamente es deseable una combinación de agentes activos que tuvieran el espectro de actividad combinado de la avermectina/milbemicinas y el triclabendazol. Sin embargo, las formulaciones de combinación con éxito deben proporcionar la estabilidad física de la formulación durante un periodo de tiempo comercialmente razonable; la estabilidad química de los agentes activos en la misma; mantener o superar el nivel de actividad farmacológica de los agentes activos individuales y poder administrarse al animal en una forma farmacéutica adecuada.

Las formulaciones líquidas de agentes terapéuticos pueden estar en forma de una solución o una suspensión. Las soluciones son preparaciones líquidas que contienen una o más sustancias químicas disueltas en un disolvente adecuado o mezcla de disolventes mutuamente miscibles. Las sustancias en soluciones son más susceptibles a la inestabilidad química que las que están en estado sólido. Sin embargo, a veces son necesarias soluciones por su biodisponibilidad. Los fármacos que son esencialmente insolubles en líquidos farmacéuticamente aceptables, y particularmente agua, se formulan convenientemente como suspensiones. El diccionario Merrian-Webster proporciona el significado de "insoluble" como "incapaz de disolverse en un líquido; también: soluble sólo con dificultad o en un grado ligero". Por lo tanto, las suspensiones farmacéuticas son preparaciones líquidas constituidas por partículas sólidas dispersadas por toda una fase líquida en la que las partículas no son solubles. Las composiciones de la presente invención son generalmente formulaciones líquidas o formulaciones adaptadas para constituirse como una formulación líquida por adición de un vehículo apropiado, habitualmente, y más preferentemente, agua.

Por su propia naturaleza, la materia particular en una suspensión puede asentarse o sedimentar al fondo del recipiente tras el estancamiento. Dicha sedimentación también puede llevar a la aglutinación y solidificación del sedimento con una dificultad resultante en la redispersión de la suspensión con la agitación. Para evitar dichos problemas, pueden incorporarse en la formulación ingredientes adecuados que aumenten la viscosidad y el estado de gel de la suspensión, tales como arcillas, tensioactivos, polioles, polímeros o azúcares. No obstante, es necesario considerar que la suspensión debe tener la estabilidad necesaria, así como fluidez, por todos los intervalos de temperatura ambiente.

Cuando se formulan composiciones antihelmínticas es necesario que las composiciones mantengan la estabilidad química de los compuestos activos, así como la estabilidad física de la formulación. Esto permite que las composiciones se preparen muy por adelantado a sus usos deseados y tengan una buena vida útil como producto comercial.

El documento EP 329460 describe que la estabilidad de la avermectina/milbemicinas puede aumentarse en presencia de un antioxidante. En particular, el documento EP 329460 se refiere a la estabilización de un grupo de derivados del Antibiótico S541 descrito en el documento UK 2192630A y, en particular, al 23[E]-metoxiimino Factor A, también conocido como moxidectina. Se describen una diversidad de antioxidantes en el documento EP 329460 como útiles para la estabilización, con referencia particular al hidroxitolueno butilado (BHT). Se describe que estos antioxidantes están presentes en cantidades que varían del 0,005 al 1% con respecto a los compuestos antibióti- cos.

La Patente australiana Nº 78276/01 describe una composición antihelmíntica estable que comprende una avermectina o milbemicina formulada con praziquantel. La composición se estabiliza usando de aproximadamente el 0,15% a aproximadamente el 5% de un antioxidante estabilizante tal como hidroxitolueno butilado. Esta composición es estable, sin embargo, el praziquantel activo no proporciona un tratamiento de la duela hepática.

Un objeto de la presente invención es superar o mejorar las desventajas de la técnica anterior o proporcionar una alternativa útil.

Divulgación de la invención

En un amplio aspecto, la presente invención proporciona una composición de poción oral antihelmíntica que comprende una milbemicina en combinación con triclabendazol y un modificador de la reología.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para volver a una composición antihelmíntica adecuada para su uso como una poción oral, que comprende la adición de un modificador de la reología no tensioactivo.

En una realización preferida adicional, la cantidad del modificador de la reología no tensioactivo utilizada en la composición es suficiente para dejar la viscosidad en el intervalo de 1650 a 2050 Mpa, siendo la varianza de éste de pm20%, y mantener características de viscosidad apropiadas a lo largo de intervalos de temperatura de aproximadamente 4ºC a aproximadamente 40ºC.

Por lo tanto, la presente invención proporciona un mecanismo de combinación de una milbemicina, por ejemplo, moxidectina,...

1. Una composición de poción oral antihelmíntica que comprende el 0,01-5% p/v de una milbemicina, el 1-10% p/v de triclabendazol y un modificador de la reología no tensioactivo.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el modificador de la reología es un modificador de la reología inorgánico.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el modificador de la reología es Laponite®.

4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el modificador de la reología es Laponite RDS®.

5. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende el 0,1-2% p/v del modificador de la reología.

6. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la cantidad predeterminada de modificador de la reología es suficiente para hacer que la viscosidad no sea superior a 2000 centipoises.

7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que la cantidad predeterminada de modificador de la reología es suficiente para hacer que la viscosidad no sea superior a 1500 centipoises.

8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7, en la que la cantidad predeterminada de modificador de la reología es suficiente para hacer que la viscosidad no sea superior a 1000 centipoises.

9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la cantidad predeterminada de modificador de la reología es suficiente para hacer que la viscosidad no sea superior a 500 centipoises.

10. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende además hasta el 0,1% de selenio.

11. Una composición de poción oral veterinaria que comprende:

12. Un procedimiento para hacer que una composición antihelmíntica que comprende una milbemicina y triclabendazol sea adecuada para su uso como una poción oral, que comprende añadir una cantidad predeterminada de un modificador de la reología no tensioactivo, en el que el modificador de la reología es Laponite RDS®.

13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la cantidad predeterminada de modificador de la reología es suficiente para hacer que la viscosidad esté en el intervalo de 1650-2050 MPa.

14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en el que dicha composición antihelmíntica incluye hasta el 0,1% de selenio.

15. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, que comprende añadir cantidades suficientes de uno o más disolventes orgánicos o uno o más tensioactivos para permitir la disolución de la milbemicina.

16. Un procedimiento para producir una composición de poción oral veterinaria que comprende combinar: