Un compuesto que comprende

Ciclopentanos o ciclopentanonas sustituidos para el tratamiento de afecciones hipertensivas oculares.

Antecedentes

Los agentes hipotensivos oculares son útiles en el tratamiento de una serie de diversas afecciones hipertensivas oculares, tales como episodios hipertensivos oculares post-quirúrgicos y posteriores a una trabeculectomía con láser, glaucoma, y como complementos prequirúrgicos.

El glaucoma es una enfermedad del ojo caracterizada por un aumento de la presión intraocular. En base a su etiología, el glaucoma se ha clasificado en primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser de cierre en ángulo abierto o en ángulo agudo o crónico. El glaucoma secundario es el resultado de enfermedades oculares pre-existentes tales como uveítis, tumor intraocular o una catarata agrandada.

Las causas subyacentes de glaucoma primario aún no se conocen. La mayor tensión intraocular se debe a la obstrucción del flujo de salida del humor acuoso. En glaucoma de ángulo abierto crónico, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas parecen normales, pero el drenaje del humor acuoso está impedido. En glaucoma de ángulo cerrado agudo o crónico, la cámara anterior es poco profunda, el ángulo de filtración se estrecha, y el iris puede obstruir el trabajo de la malla trabecular a la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar a la raíz del iris hacia delante contra el ángulo, y puede producir el bloqueo pupilar y de este modo precipitar un ataque agudo. Los ojos con ángulos de la cámara anterior agudos están predispuestos a ataques de glaucoma de ángulo cerrado agudo de diversos grados de gravedad.

El glaucoma secundario está causado por cualquier interferencia en el flujo de humor acuoso desde la cámara posterior a la cámara anterior y posteriormente, en el canal de Schlemm. La enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede impedir el escape acuoso causando sinequia posterior completa en iris abombado, y puede taponar el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son tumores intraoculares, cataratas agrandadas, oclusión de la vena central de la retina, traumatismos en el ojo, procedimientos operatorios y hemorragia intraocular.

Considerando todos los tipos de forma conjunta, el glaucoma se produce en aproximadamente el 2% de todas las personas por encima de los 40 años y puede ser asintomático durante años antes de avanzar a la rápida pérdida de visión. En casos en los que la cirugía no está indicada, los antagonistas tópicos de ß-adrenorreceptor han sido tradicionalmente los fármacos elegidos para tratar el glaucoma.

Algunos eicosanoides y sus derivados están actualmente disponibles en el mercado para su uso en la gestión del glaucoma. Los eicosanoides y derivados incluyen numerosos compuestos biológicamente importantes tales como prostaglandinas y sus derivados. Las prostaglandinas pueden describirse como derivados de ácido prostanoico que tienen la siguiente fórmula estructural:

Se conocen diversos tipos de prostaglandinas, dependiendo de la estructura y de los sustituyentes que lleva el anillo alicíclico del esqueleto de ácido prostanoico. Una clasificación adicional se basa en el número de enlaces insaturados en la cadena lateral indicado mediante subíndices numéricos después del tipo genérico de prostaglandina [por ejemplo prostaglandina E₁ (PGE₁), prostaglandina E₂ (PGE₂)], y en la configuración de los sustituyentes en el anillo alicíclico indicada mediante a o ß [por ejemplo prostaglandina F_{2 a} (PGF_{2 ß})].

El documento HU46301 describe compuestos tales como el que se muestra a continuacion, en el que R² es H, OH, O-alquilo, etc.; y R⁴ es H CH₂XR⁵, alquilo, CH₂Y, CHO, en los que X es O o S; y R⁵ es H alquilo, cicloalquilo, fenilo o heteroarilo.

La Patente de Estados Unidos Nº 3.980.700 describe qué compuestos tales como uno de los que se muestran a continuacion son antagonistas de prostaglandina.

La Patente de Estados Unidos Nº 6.426.359 y el documento WO98/27976 describen

ácido 7-{[2-(3,5-Dicloro-fenoxi)-etil]-metanosulfonil-amino}-heptanoico,

ácido 5-(3-([3-(3-Cloro-fenil)-propil]-metanosulfonil-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico,

ácido [3-(([3-(3,5-Dicloro-fenil)-alil]-metanosulfonil-amino)-metil)-fenil]-acético, y

N-[2-(3,5-Dicloro-fenoxi)-etil]-N-[6-H-tetrazol-5-il)-hexil]-metanosulfonamida.

Los documentos JP2001163779, WO9858911, WO2003074483 y WO2004089411 también describen otros compuestos de interés.

Se cree que los agonistas selectivos de prostaglandina EP₂ tienen varios usos médicos. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 6.437.146 enseña el uso de agonistas selectivos de prostaglandina EP₂ "para tratar o prevenir inflamación y dolor en la articulación y el músculo (por ejemplo, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, artritis juvenil, etc.), afección cutánea inflamatoria (por ejemplo, quemadura solar, quemaduras, eccema, dermatitis, etc.), afección ocular inflamatoria (por ejemplo, conjuntivitis, etc.), trastorno pulmonar en el que está implicado la inflamación (por ejemplo, asma, bronquitis, alveolitis alérgica de los avicultores, alveolitis alérgica de los agricultores, etc.), afección del tracto gastrointestinal asociada con inflamación (por ejemplo, afta, enfermedad de Chrohn, gastritis atrófica, gastritis varialoforme, colitis ulcerosa, enfermedad celiaca, ileitis regional, síndrome del intestino irritable, etc.), gingivitis, inflamación, dolor y tumescencia después de una operación o lesión, pirexia, dolor y otras afecciones asociadas con la inflamación, enfermedad alérgica, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiositis, tendinitis, bursitis, periarteritis nodosa, fiebre reumática, síndrome de Sjgren, enfermedad de Behcet, tiroiditis, diabetes de tipo I, complicación diabética (microangiopatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética, etc.), síndrome nefrótico, anemia aplásica, miastenia gravis, uveítis, dermatitis de contacto, psoriasis, enfermedad de Kawasaki, sarcoidosis, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Alzheimer, disfunción renal (nefritis, síndrome nefrítico, etc.), disfución hepática (hepatitis, cirrosis, etc.), disfunción gastrointestinal (diarrea, enfermedad intestinal inflamatoria, etc.) choque, enfermedad ósea caracterizada por metabolismo óseo anormal tal como osteoporosis (especialmente, osteoporosis postmenopáusica), hipercalcemia, hiperparatiroidismo, enfermedades óseas de Paget, osteolisis, hipercalcemia de malignidad con o sin metástasis ósea, artritis reumatoide, periodontitis, osteoartritis, ostealgia, osteopenia, caquexia cancerosa, calculosis, litiasis (especialmente, urolitiasis), carcinoma sólido, glomerulonefritis proliferativa mesangial, edema (por ejemplo edema cardiaco, edema cerebral, etc.), hipertensión tal como hipertensión maligna o similares, tensión premenstrual, cálculos urinarios, oliguria tal como la causada por fallo agudo o crónico, hiperfosfaturia, o similares".

La Patente de Estados Unidos Nº 6.710.072 enseña el uso de agonistas de EP2 para el tratamiento o prevención de "osteoporosis, estreñimiento, trastornos renales, disfunción sexual, calvicie, diabetes, cáncer y en trastornos de la regulación inmune... diversas enfermedades patofisiológicas incluyendo infarto de miocardio agudo, trombosis vascular, hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad cardiaca isquémica, fallo cardiaco congestivo y angina de pecho".

Breve descripción de las figuras dibujadas

La Figura 1-16 ilustra un modo de preparar los compuestos que se describen en este documento.

Descripción de la invención

Se describe en este documento un compuesto que comprende

o una sal farmacéuticamente aceptable...

1. Un compuesto que comprende

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco que se convierte en dicho compuesto por hidrólisis;

en la que Y es un grupo funcional ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o

Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo;

A es -(CH₂)₆-, cis-CH₂CH=CH-(CH₂)₃- o -CH₂C=C-(CH₂)₃-, en la que 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos por S u O; o

A es -(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_o- en la que Ar es interfenileno, intertienileno, interfurileno o interpiridinileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y en la que un CH₂ puede estar sustituido por S u O;

B es C=O, CH₂, CHOH, CHCl, CHF, CHBr o CHCN;

G es OH o H; y

D es arilo o heteroarilo que puede estar sustituido con un sustituyente que tiene hasta 12 átomos sin hidrógeno cada uno y tantos átomos de hidrógeno como sea necesario.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que D es fenilo.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que D es clorofenilo.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que D es 3,5-diclorofenilo.

5. El compuesto de la reivindicación 2, en el que D es fenilo sin sustituir.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es -(CH₂)₆-, cis-CH₂CH=CH-(CH₂)₃- o -CH₂C=C-(CH₂)₃-.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es C=O.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es CHCl.

9. El compuesto de la reivindicación 2 que comprende

o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco que se convierte en dicho compuesto por hidrólisis;

en la que B es CHCl, CHF o CH₂;

R³ es independientemente metilo, etilo, isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi, NH₂, OH, CN, NO₂ o CF₃; y

n es de 0 a 3.

10. El compuesto de la reivindicación 9 que comprende

o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco que se convierte en dicho compuesto hidrólisis;

en la que una línea de puntos indica la presencia o ausencia de un enlace covalente.

11. El compuesto de la reivindicación 10 seleccionado entre el grupo constituido por

éster metílico del ácido (Z)-7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopent-3-enil)-hept-5-enoico;

éster metílico del ácido (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-5-oxo-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico:

ácido (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-5-oxo-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico y ácido (Z)-7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopent-3-enil)-hept-5-enoico;

éster metílico del ácido 7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;

ácido 7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;

éster metílico del ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico;

ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico;

éster metílico del ácido 7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;

ácido 7-((1R,2S,3RSR)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;

éster metílico del ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;

ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;

éster metílico del ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico; y

ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico.

12. El compuesto de la reivindicación 1 en el que B es CH₂, CHOH, CHCl, CHF, CHBr o CHCN.

13. El compuesto de la reivindicación 12 en el que B es CH₂.

14. El compuesto de la reivindicación 1 en el que G es H.

15. El compuesto de la reivindicación 1 en el que B es C=O, CH₂, CHCl, CHF, CHBr o CHCN.

16. El compuesto de la reivindicación 2 que comprende

o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco que se convierte en dicho compuesto por hidrólisis;

en la que B es CHCl, CHF o CH₂;

R³ es independientemente metilo, etilo, isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi, NH₂, OH, CN, NO₂ o CF₃;

R⁴ es hidroxihidrocarbilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; y

n es de 0 a 3.

17. Un líquido que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, siendo dicho líquido oftálmicamente aceptable.

18. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular en un mamífero.