ANTIHELMINTICOS PARA EVITAR INFECCIONES PARASITARIAS EN SERES HUMANOS Y ANIMALES.

Agentes para usar en un procedimiento para repeler parásitos helmínticos,

caracterizados por un contenido de al menos un compuesto de la fórmula (I) ** ver fórmula** en la que Y representa hidrógeno, alquilo dado el caso sustituido o el resto O-X, X representa hidrógeno, COR 11 , COOR 12 o R 13 , R 1 representa un resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o cicloalquenilo dado el caso sustituido, R 2 , R 11 , R 12 y R 13 son iguales o diferentes y representan restos alquilo o alquenilo dado el caso sustituidos, R 3 a R 10 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o restos alquilo dado el caso sustituidos y pudiendo formar R 2 y R 3 o R 3 y R 7 o R 3 y R 5 o R 5 y R 7 , junto con los átomos a los que están unidos, también un anillo monocíclico dado el caso sustituido y n y m son iguales o diferentes y significan 0 o 1

Antihelmínticos para evitar infecciones parasitarias en seres humanos y animales.

La presente invención se refiere a agentes que contienen determinados principios activos adecuados como repelentes y su uso para evitar la infección de los seres humanos y de los animales con los estadios infectivos de platelmintos parásitos. Los agentes pueden usarse a este respecto sobre la piel contra aquellos estadios de los platelmintos, las denominadas cercarias, que pueden penetrar en el cuerpo hospedador a través de la piel.

Diversas especies de platelmintos causan graves enfermedades en los seres humanos y animales. En los países tropicales, en particular las infecciones con especies de Schistosoma dan lugar a dolencias crónicas y a menudo provocan la muerte. Agentes patógenos importantes son Schistosoma mansoni, Schistosoma haematobium y Schistosoma japonicum. Resultan afectados la población autóctona, los turistas, los colaboradores de organizaciones humanitarias y el personal militar. En el caso de la infección del ser humano, las cercarias infecciosas, que se encuentran en aguas abiertas, se introducen en el cuerpo a través de la piel.

Igualmente problemática en países de clima templado es la infestación de los seres humanos con las cercarias de diferentes especies de los géneros Trichobilharzia y Ornithobilharzia, que se introducen en la piel perforándola y pueden provocar una dermatitis. Las infecciones de este tipo se producen en actividades al aire libre en aguas interiores o en costas marinas, así como con actividades de pesca, de piscicultura de agua dulce o del riego de campos. En general, en muchas situaciones de la vida cotidiana es inevitable el contacto de la piel con agua que en ocasiones está infectada/contaminada.

Sin embargo, un tratamiento según la invención de la piel con sustancias de acción antihelmíntica puede proteger contra la penetración de los agentes patógenos.

En el pasado se han hecho ya pruebas para comprobar la idoneidad de algunos compuestos para evitar las infecciones con parásitos de este tipo. Sin embargo, las sustancias descritas hasta la fecha para los fines según la invención son tóxicas cuando llegan al cuerpo a través de la piel o tras ingestión por vía oral:

Así, por ejemplo, el hexaclorofeno tiene un efecto destructor causando la muerte de las cercarias de Schistosoma mansoni (Fripp, P. J. and Armstrong, F. I., The efficacy of hexachlorophene skin cleanser as a cercariae repellent. South African Med. J. 47: 1973, 526-527). Debido a los riesgos para la salud de los seres humanos, en particular los daños hepáticos, el hexaclorofeno no puede aplicarse sobre la piel. Es venenoso si entra en contacto con la piel y al ingerirlo, posiblemente puede provocar malformaciones y eventualmente es cancerígeno [Comisión de las Comunidades Europeas, directiva 93/72/CEE del 1 de septiembre de 1992, Anexo volúmenes I y II (reglamento de sustancias peligrosas de la UE) con suplementos hasta 1999, Diario de Oficial de la UE L 258A, años 36, 16 de octubre de 1993, suplementos hasta 1997].

La niclosamida es eficaz contra la penetración de las cercarias [Bruce, J. I. et al. (1992) Efficacy of niclosamide as a potential topical antipenetrant (TAP) against cercariae of Schistosoma mansoni in monkeys. Mem. Inst. Oswaldo Cruz 87:28 1-289.] pero resulta toxicológicamente cuestionable porque posiblemente pueda provocar daños genéticos heredables (Registry of Toxic Effects of Chemical Substances, National Institute of Occupational Safety and Health). El uso sobre la piel al estar expuestos al agua se prohíbe por sus propiedades perjudiciales para el medio ambiente, ya que la niclosamida es muy dañina para las aguas [Oficina Federal de Medio Ambiente (ed.) Katalog wassergefährdender Stoffe. Nº LTwS 12 de mayo de 1996 con suplementos sucesivos, Berlín 1996]. Por ese motivo, hasta la fecha no se ha usado comercialmente contra las cercarias en seres humanos.

La N,N-dietil-m-toluamida (DEET) actúa contra las cercarias de Schistosoma mansoni [Salafsky, B. et al. Evaluation of N, N-diethyl-m-toluamide (DEET)as a topical agent for preventing skin penetration by cercariae of Schistosoma mansoni. Am. J. Trop. Med. Hyg. 58: 1998, 828- 834). Sin embargo, la DEET posee algunas propiedades desfavorables.

El efecto de los antihelmínticos descritos hasta la fecha contra los estadios infecciosos de platelmintos hasta ahora sólo se ha probado en cercarias de la especie Schistosoma mansoni, de manera que de momento no se ha demostrado la eficacia de estos agentes frente a otras especies de gusanos.

Se halló sorprendentemente que los agentes según la invención son adecuados para ofrecer a los seres humanos y a los animales una protección efectiva frente a las infecciones de platelmintos, en especial Schistosoma haematobium, Schistosoma japonicum, Trichobilharzia spp. y Ornithobilharzia spp., pero también frente a Echinostoma spp., entre otras.

Por consiguiente, la invención se refiere a

        1º        Agentes para usar en un procedimiento para repeler parásitos helmínticos, caracterizados por un contenido de al menos un compuesto de la fórmula (I)

                en la que

Y        representa hidrógeno, alquilo dado el caso sustituido o el resto O-X,

X         representa hidrógeno, COR¹¹, COOR¹² o R¹³,

R¹        representa un resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o cicloalquenilo dado el caso sustituido,

R², R¹¹, R¹² y R¹³ son iguales o diferentes y representan restos alquilo o alquenilo dado el caso sustituidos,

R³ a R¹⁰ son iguales o diferentes y representan hidrógeno o restos alquilo dado el caso sustituidos y pudiendo formar R² y R³ o R³ y R⁷ o R³ y R⁵ o R⁵ y R⁷, junto con los átomos a los que están unidos, también un anillo monocíclico dado el caso sustituido

       y

n y m son iguales o diferentes y significan 0 o 1.

        2º        Agentes para usar en un procedimiento para repeler parásitos helmínticos según el punto 1, caracterizados porque contienen como mínimo un compuesto de la fórmula (I).

                en la que

Y        representa hidrógeno, alquilo C₁-C₆ o el resto O-X,

X        representa hidrógeno, COR¹¹ o R¹³,

R¹        representa cicloalquilo C₃-C₇, ciclocalquenilo C₃-C₇, (alquilo C₁-C₂)-cicloalquilo C₃-C₇, (alquilo C₁-C₂)-cicloalquenilo C₃-C₇, estando los anillos de cicloalquilo o cicloalquenilo de los restos antes mencionados dado el caso sustituidos hasta tres veces con alquilo C₁-C₆ o con un puente dialquileno C₁-C₆, o

R¹        representa alquilo C₁-C₇, alquenilo C₂-C₇ o alquinilo C₂-C₇,

R², R¹¹, R¹³ son iguales o diferentes y...

1. Agentes para usar en un procedimiento para repeler parásitos helmínticos, caracterizados por un contenido de al menos un compuesto de la fórmula (I)

en la que

       Y representa hidrógeno, alquilo dado el caso sustituido o el resto O-X,

       X representa hidrógeno, COR¹¹, COOR¹² o R¹³,

       R¹ representa un resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o cicloalquenilo dado el caso sustituido,

       R², R¹¹, R¹² y R¹³ son iguales o diferentes y representan restos alquilo o alquenilo dado el caso sustituidos,

       R³ a R¹⁰ son iguales o diferentes y representan hidrógeno o restos alquilo dado el caso sustituidos y pudiendo formar R² y R³ o R³ y R⁷ o R³ y R⁵ o R⁵ y R⁷, junto con los átomos a los que están unidos, también un anillo monocíclico dado el caso sustituido

       y

       n y m son iguales o diferentes y significan 0 o 1.

2. Agentes para usar en un procedimiento para repeler parásitos helmínticos según la reivindicación 1, caracterizados porque contienen como mínimo un compuesto de la fórmula (I),

       Y representa hidrógeno, alquilo C₁-C₆ o el resto O-X,

       X representa hidrógeno, COR¹¹ o R¹³,

       R¹ representa cicloalquilo C₃-C₇, ciclocalquenilo C₃-C₇, (alquilo C₁-C₂)-cicloalquilo C₃-C₇, (alquilo C₁-C₂)-cicloalquenilo C₃-C₇, estando los anillos de cicloalquilo o cicloalquenilo de los restos antes mencionados dado el caso sustituidos hasta tres veces con alquilo C₁-C₆ o con un puente dialquileno C₁-C₆, o

       R¹ representa alquilo C₁-C₇, alquenilo C₂-C₇ o alquinilo C₂-C₇,

       R², R¹¹, R¹³ son iguales o diferentes y representan alquilo C₁-C₆,

       R³ a R⁸ son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C₁-C₆, pudiendo formar R² y R³ o R³ y R⁷ o R³ y R⁵ o R⁵ y R⁷, junto con los átomos a los que están unidos, también un anillo monocíclico de 5 o 6 elementos y

       n representa 1 y m representa 0.

3. Uso de compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para la preparación de agentes para repeler parásitos helmínticos.

4. Uso según la reivindicación 3, caracterizado porque se mezclan compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1 con diluyentes y/o agentes tensioactivos.