Un compuesto que tenga la estructura química:

Antibióticos betalactámicos de la clase de los carbacefem.

La presente invención se refiere a química orgánica, química medicinal, bioquímica, biología y medicina. En particular, se refiere a los antibióticos betalactámicos de la clase de los carbacefem, las sales farmacéuticamente aceptables del mismo y el uso del compuesto o de sus sales para el tratamiento de infecciones bacterianas, especialmente las infecciones provocadas por especies bacterianas resistentes a los betalactámicos convencionales.

Desde las últimas tres décadas se encuentran disponibles una serie de antibióticos para uso clínico. Y una clase de antibióticos que ha experimentado un crecimiento notable es la de los betalactámicos, de los que más de 70 son de uso clínico desde 1965. Desafortunadamente, el uso generalizado de estos antibióticos ha provocado un alarmante aumento del número de cepas resistentes, sobre todo en las bacterias de importancia clínica, como las de género Salmonella, Enterobacteriaceae, Pseudomonas y Estafilococos.

La resistencia bacteriana a las cefalosporinas se produce principalmente por tres mecanismos diferentes: (a) que las betalactamasas destruyan el antibiótico; (b) que la penetración disminuya debido a los cambios en la composición bacteriana de la membrana externa; y (c) que la alteración de las proteínas fijadoras de penicilina (PBP) interfiera en la unión a betalactámicos. La última vía tiene especial importancia ya que la unión de los betalactámicos a las PBP es fundamental para inhibir la biosintesis de peptidoglicano (el peptidoglicano es un componente necesario de la pared bacteriana). Algunas bacterias gram positivas como el estafilococo dorado resistente a la meticilina ("MRSA") y varias bacterias del género Enterococezls son muy resistentes a los antibióticos betalactámicos. La resistencia del MRSA se debe a la presencia de una PBP, denominada PBP2a, que se une muy poco a los antibióticos betalactámicos. Hay pocas opciones para tratar la infección provocada por el MRSA, y se necesitan nuevos antibióticos que actúen contra estas cepas.

En los últimos años, se ha vendido una nueva familia de antibióticos betalactámicos, los carbacefem (1), como prometedores frente al MRSA y otras especies resistentes. En el compuesto (1), R1 y R2 se describen de forma diferente como una amplia gama de moléculas aromáticas y heteroaromáticas. En general, R3 se suele considerar como un grupo alquilico opcionalmente sustituido. Por ejemplo:

En Temansky, et al., J. Med. Che 711., 1993, 1971, se revelan compuestos de estructura general (1), en el que R₁ es 2-amino-4-tiazolilo, R₃ es 2-fluoretilo y R₂ puede ser 1,3,4-tiadiazol-2-ilo (2), 6-nitrobenzotiazol-2-ilo (3), o piridina [3,4-d]tiazol-2-ilo (4).

El problema de los compuestos anteriores, y, presumiblemente, de los carbacefem en general, es que los investigadores que están estudiando esta familia no han podido conseguir un equilibrio aceptable entre la resistencia del MRSA y la unión a proteínas séricas. Es decir, la actividad del MRSA se manifestaba relativamente pronto como para guardar relación con la lipofilia; cuanto más lipófilo es el carbacefem, mayor es su resistencia. Desafortunadamente, cuanto mayor es la lipofilia del compuesto, mayor es su tendencia a una alta unión a proteínas. Pero esa unión es desfavorable ya que reduce la biodisponibilidad del compuesto. En los compuestos (2), (3) y (4), por ejemplo, es probable que se utilizara el grupo fluoretilo periférico para intentar evitar el problema, proporcionando cierta lipofilia al compuesto entero, al mismo tiempo que mantiene un nivel inferior de lipofilia en la molécula central. Parece ser que la tentativa no tuvo éxito ya que el compuesto (2) demostró un buen valor de concentración inhibitoria mínima (CIM) (2 µg/mL), pero poca unión sérica (> 99,2%), el compuesto (3) demostró un valor correcto de CIM (4 µg/mL) pero también mostró poca unión sérica (99,6%), y el compuesto (4) demostró una excelente unión sérica baja, del 36%, pero una extremadamente escasa CIM (64 µg/mL).

A pesar de lo anterior, los carbacefem siguen siendo un enfoque interesante para tratar el MRSA y otras especies bacterianas resistentes.

La patente US-A-4 788 185 muestra un compuesto con la siguiente fórmula:

En la que R0 representa un átomo de hidrógeno, grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, grupo acilo o grupo carboxilo esterificado; Z representa S, S->O, O ó CH2; R4 representa un átomo de hidrógeno, grupo metoxi o grupo formamido; R13 representa un átomo de hidrógeno, grupo metilo, grupo hidroxilo o átomo de halógeno, y A representa un grupo imidazol-1-ilo opcionalmente sustituido que forma un anillo condensado en la posición 2,3 ó 3,4 o una sal o éster del mismo fisiológica o farmacéuticamente aceptable. Este compuesto tiene una excelente actividad bacteriana.

En Hecker SJ et al, J. Antibiot., 2000, 53(11), 1272-81 se describe el hallazgo de RWJ-54428 (MC-02, 479), una nueva cefalosporina que muestra una actividad prometedora contra bacterias gram positivas resistentes y sensibles.

La modificación estructural progresiva del anteriormente presentado 3-feniltiocefem MC-02,311 permitió un au- mento global de la resistencia frente al MRSA al mismo tiempo que conservaba otras cualidades clave, tales como la unión sérica y la solubilidad aceptable. La valoración de la resistencia in vitro y de la eficacia in vivo de una serie de compuestos muy afines tuvo como resultado que la RWJ-54 428 (MC-02,479) fuese seleccionada para estudios posteriores.

En Glinka TW et al, J. Antibiot., 2000, 53(10), 1045-52 se describe que los estudios de la SAR en una serie de cefalosporinas sustituidas por 3-heteroariltio determinaron que se podía conseguir una alta actividad frente al estafilococo dorado resistente a la meticilina (MRSA) con varios sustituyentes del heteroarilo. Algunos estudios recientes demostraron que los sustituyentes muy lipófilos de 3-heteroariltio, que eran necesarios para la actividad anti-MRSA, provocaban una gran afinidad de esos cefem con las proteínas séricas. Sus tentativas anteriormente publicadas describían el hallazgo de los cefem iónico-anfoteros MC-02,331 y RWJ-54428 (MC-02,479), en los que se redujo la unión sérica utilizando funcionalidades básicas de carga positiva atribuidas al sustituyente de 3-heteroariltio. Con el fin de evitar los problemas de baja solubilidad asociados a la mayoría de esas cefalosporinas iónico-anfóricas, se probó una amplia variedad de sustituyentes de heteroarilo no básicos (los cefem que no son iónico-anfóricos se formulan con más facilidad ya que el sodio soluble en agua sala por vía intravenosa). En algunos análogos se obtuvo una reducción considerable en la unión sérica al mismo tiempo que se mantuvo una gran resistencia anti-MRSA.

Sin embargo, lo que se necesita es una clase de carbacefem que consiga el equilibrio necesario entre la resistencia del MRSA y la unión a proteínas.

Esta invención aporta esa clase de compuestos, según se describe en las reivindicaciones 1 a 4.

Otro aspecto de la invención es el uso de un componente o sal de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir una infección bacteriana. El medicamento se utiliza preferentemente cuando la infección bacteriana la ha provocado una bacteria resistente al antibiótico betalactámico, en particular un estafilococo resistente a la meticilina.

Conforme a otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que incluye un compuesto o sal de las reivindicaciones 1 a 4 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Descripción detallada de la invención

Breve descripción de las tablas

La Tabla 1 muestra los valores de CIMs y de unión sérica humana de los compuestos representativos de esta invención.

Definiciones

El término "método" se refiere a las maneras, medios, técnicas y procedimientos para llevar a cabo una tarea dada, incluyendo, entre otros aspectos, las maneras, medios, técnicas...

1. Un compuesto que tenga la estructura química:

o una sal del mismo.

2. Un compuesto que tenga la estructura química:

o una sal del mismo.

3. Un compuesto que tenga la estructura química:

o una sal del mismo.

4. Un compuesto que tenga la estructura química:

o una sal del mismo.

5. El uso de un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para el preparado de un medicamento para tratar o prevenir una infección bacteriana.

6. El uso de la reivindicación 5, cuando la infección bacteriana esté provocada por una bacteria resistente a los antibióticos betalactámicos.

7. El uso de la reivindicación 6, donde la bacteria resistente a los antibióticos betalactámicos sea una bacteria de estafilococo resistente a la meticilina.

8. Una composición farmacéutica, que incluya un compuesto o sal de alguna de las reivindicaciones 1 a 4 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.