ANTAGONISTA DECASR.

Un compuesto que está representado por la siguiente fórmula (1''''):

Antagonista DECaSR.

La presente invención se refiere a un compuesto que tiene una acción antagonista del receptor sensor de calcio (CaSR, en adelante denominado simplemente receptor de calcio), una composición farmacéutica que contiene el compuesto, particularmente un antagonista del receptor de calcio y un agente terapéutico de la osteoporosis.

Los receptores de calcio perciben la concentración de Ca²⁺ extracelular y aumentan el Ca²⁺ intracelular, actuando así para suprimir la producción de la hormona paratiroidea (HPT) que participa en el control del metabolismo del Ca²⁺ y el metabolismo óseo.

La concentración de calcio sérico de un mamífero saludable se mantiene estrictamente a aproximadamente 9-10 mg/100 ml (aprox. 2,5 mM), que se denomina homeostasis de calcio de organismos vivos. Cuando este valor cae a no más de 50%, ocurre la tetania y a la inversa, cuando aumenta en un 50%, se nubla el conocimiento, amenazando en ambos casos la vida. Para mantener la homeostasis de calcio, el duodeno actúa como un órgano que capta Ca²⁺, los huesos actúan como un órgano de almacenamiento de Ca²⁺, y el riñón actúa como un órgano excretor de Ca²⁺. Esta cinética del Ca²⁺ se controla mediante diversas hormonas denominadas generalmente "hormona de control de calcio". Una hormona representativa incluye vitamina D activa [1_a, 25 (OH)₂D₃], HPT, calcitonina y proteína relacionada con la hormona paratiroidea (Proteína relacionada con la HPT).

Los huesos juegan un papel importante no solamente como un marco de soporte y órgano motor del cuerpo, sino también como un órgano de almacenamiento de Ca²⁺, que es su componente constitutivo. Para desempeñar dichas funciones, los tejidos óseos repiten su formación (osteogénesis) y su absorción (resorción ósea) a lo largo de toda la vida. Para la osteogénesis, el osteoblasto derivado de célula mesenquimal juega un papel importante, y para resorción ósea, juega un papel importante el osteoclasto derivado de célula hematopoyética. El mecanismo de osteogénesis incluye la formación osteoide mediante matriz orgánica ósea (proteínas de matriz ósea tal como colágeno tipo I y similares) producida mediante osteoblasto presente sobre la superficie de la osteogénesis y la posterior calcificación. Por otro lado, el mecanismo de resorción ósea incluye la adhesión de osteoclasto a la superficie ósea, absorción intracelular de Ca²⁺ por medio de secreción ácida de proteasa y transporte de iones, y excreción de Ca²⁺ absorbido al lado de la médula ósea, liberando así Ca²⁺ en la sangre. La parte deficiente del hueso absorbida por el osteoclasto se repara mediante osteogénesis por medio del osteoblasto. Esta serie de fenómenos se denomina remodelamiento óseo y, mediante la remodelación, los huesos viejos son reemplazados por huesos nuevos, manteniendo así la resistencia de todo el hueso mientras se mantiene la homeostasis del calcio.

La HPT es una hormona que juega un papel clave en mantener la homeostasis del calcio. Cuando disminuye la concentración de Ca²⁺ en sangre, inmediatamente se promueve la secreción de la HPT de la glándula paratiroides, que, en los huesos, actúa sobre el osteoblasto (activación del osteoclasto por parte del osteoblasto, producción de enzima de descomposición de matriz orgánica ósea y similares) para promover la resorción ósea osteoclástica, por la cual se transfiere Ca²⁺ desde el hueso hacia la sangre. En el riñón, la HPT promueve la resorción de Ca²⁺ en el túbulo contorneado distal y activa 25 (OH) vitamina D₃ en el túbulo proximal, promoviendo así la producción de la vitamina D₃ activa [1_a, 25 (OH)₂D₃] que tiene la función de promover la resorción de Ca²⁺ desde el intestino. También suprime la resorción de fósforo. Como se mencionó anteriormente, la HPT directa o indirectamente aumenta la concentración de Ca²⁺ en sangre.

Cuando la concentración de Ca²⁺ en sangre aumenta, el receptor de calcio lo percibe y suprime inmediatamente la secreción de la HPT desde la glándula paratiroides para disminuir la cantidad de Ca²⁺ que debe proporcionarse a la sangre [Brown, E.M., Homeostatic mechanisms regulating extracellular and intracellular calcium metabolism in the parathyroids, p.19, (1994), Raven press, Nueva York]. La secreción de la HPT también es suprimida por la vitamina D activa [1_a, 25 (OH)₂D₃].

Dado que la HPT es una hormona que asume un papel importante en el control del metabolismo de Ca²⁺ y el metabolismo óseo, se han hecho intentos por aplicar la HPT al tratamiento de la osteoporosis. En 1982, Tam et al. encontraron que la administración sostenida de HPT bovina (1-84) a ratas enucleadas de la glándula tiroides/paratiroides resultó en la promoción tanto de osteogénesis como de resorción ósea de hueso esponjoso femoral, conduciendo a una disminución en la masa ósea neta, pero la administración subcutánea a intervalos de la misma no resulta en la promoción de resorción ósea, sino en la promoción de osteogénesis solamente, conduciendo a un aumento de la masa ósea [Endocrinology, 110, 506-512 (1982)]. Más aun, Uzawa et al. compararon las acciones de la administración sostenida y a intervalos de la HPT con respecto al hueso largo epifisario y los huesos esponjosos metafisarios de rata joven. Como resultado, aclararon que la administración sostenida de la HPT resulta en un aumento importante de la masa ósea en hueso esponjoso metrafisario altamente susceptible al efecto de osificación endocondral, aunque asociado con hallazgos anormales tales como hiperplasia de cartílago de placa epifisaria, osteítis fibrosa y similares, y en una marcada promoción de la resorción ósea y disminución de la masa ósea acompañada por rarefacción de hueso cortical, en hueso esponjoso epifisario, donde el efecto es reducido [Bone, 16, 477-484 (1995)]. Adicionalmente, se ha informado que la administración a intervalos de la HPT resulta en aumentos considerables en masa ósea y trabécula ósea, tanto en huesos esponjosos epifisarios como metafisarios, sin aumento en osteoclasto ni disminución de hueso cortical.

Además, Scutt et al. han informado que, en osteoblasto derivado de bóveda craneana, un tratamiento de corto plazo (10-20 min) con HPT promueve el crecimiento celular en comparación con un tratamiento de largo plazo (18 hrs) [Calcif. Tissue Int., 55, 208-215 (1994)]. Esto sugiere que algunas de las acciones de la HPT sobre el osteoblasto son temporales y que la expresión de la acción por tratamiento durante un tiempo extremadamente corto está relacionada con el hecho de que la administración sostenida y la administración a intervalos de la HPT in vivo muestra diferentes acciones sobre los tejidos óseos.

Ishizuya et al. también aclararon, a través de la investigación de la acción de la HPT sobre diferenciación de osteoblasto utilizando un sistema experimental in vitro, que la acción de la HPT varía dependiendo del tiempo de tratamiento. Han informado que la acción sostenida de la HPT sobre osteoblasto derivado de bóveda craneana de rata resultó en una fuerte inhibición de la diferenciación de osteoblasto y la inhibición casi completa de osteogénesis in vitro, pero la repetición de la acción de la HPT durante las primeras 6 hrs de 48 hrs como un ciclo resultó en una promoción considerable de la diferenciación de osteoblasto y la promoción de osteogénesis in vitro.

Se considera que la HPT no solamente evita la disminución de la masa ósea del modelo de osteoporosis, sino que también tiene un efecto de recuperación de la masa ósea aun en un animal que sufre de una disminución marcada de masa ósea. Wronski et al. administraron a intervalos HPT humana (1-34) a ratas SD de 90 días de edad 4 semanas post-ovariectomía y mostraron una disminución obvia en hueso esponjoso durante 15 semanas desde 4 semanas post-ovariectomía. Como resultado, se observó una promoción de osteogénesis e inhibición de resorción ósea durante el período de la semana 5 a la semana 10 después del comienzo de la administración, mostrando un aumento de la masa ósea de aproximadamente dos veces del grupo de operación simulada [Endocrinology, 132, 823-831 (1993)]. También han informado que, en este experimento, el estrógeno y bisfosfonato evitaron una disminución en la masa ósea causada por ovariectomía...

1. Un compuesto que está representado por la siguiente fórmula (1''):

en donde

R^1' es un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C_1-6,

R^2' es un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo acilamino C_1-7, un grupo haloalquilo C_1-6, un grupo alcoxicarbonilo C_1-6, un grupo alcoxi C_1-6, un grupo haloalcoxi C_1-6, un grupo alquilo C_1-6, un grupo hidroxialquilo C_1-6, un grupo di(alquil C_1-6)amino o un grupo nitro,

R^4' es un grupo alquilo C_1-6 o un grupo cicloalquilo C_3-6,

R^6' es un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_1-6, un grupo alcoxi C_1-6 o un grupo haloalquilo C_1-6, o cuando R^7' es adyacente, R^6' y R^7' están unidos para formar -CH=CH-CH=CH- y

R^7' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_1-6, un grupo alcoxi C_1-6 o un grupo haloalquilo C_1-6, una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una forma ópticamente activa de la sal del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 que está representado por la siguiente fórmula (1'''):

en donde

R^2'' es un grupo alquilo C_1-6,

R^4'' es un grupo metilo o un grupo ciclopropilo,

R^6'' es un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_1-6, y

R^7'' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_1-6, un grupo alcoxi C_1-6 o un grupo haloalquilo C_1-6, una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una forma ópticamente activa de la sal del mismo.

3. El compuesto de reivindicación 1 ó 2, que se selecciona del grupo que consiste en

ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,

ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,

ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-cloro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,

ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-3-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,

ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,

ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(2-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,

ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-etil-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4- carboxílico,

ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,

ácido 2'-[(ciclopropil)[(2R)-3-[[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]metil]-3- metilbifenil-4-carboxílico,

ácido 2'-[(ciclopropil)[(2R)-3-[[1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]metil]-3- metilbifenil-4-carboxílico,

ácido 3-metil-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,4-dimetilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]bifenil-4-carboxílico,

ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,

ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-3-metoxifenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,

ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-etilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,

ácido 3-etil-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]bifenil-4- carboxílico,

ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-isopropilbifenil-4-carboxílico,

ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-y1]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-propilbifenil-4-carboxílico,

ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-isobutilbifenil-4-carboxílico,

ácido 3-etil-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]bifenil-4- carboxílico,

ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-isopropilbifenil-4-carboxílico,

ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-(1-metilpropil)bifenil-4-carboxílico,

ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-clorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,

ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,4-diclorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,

ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-metoxi-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,

ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,5-diclorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,

ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,

ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino)-2-hidroxipropoxi]etil]-3-t-butilbifenil-4-carboxílico,

ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-t-butilbifenil-4-carboxílico,

ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-t-butilbifenil-4-carboxílico y

ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-trifluorometil-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,

una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma ópticamente activa de la sal del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 3 que se selecciona del grupo que consiste en:

ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,

ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,

ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-cloro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico ácido y

ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,

o una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma ópticamente activa de la sal del mismo.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que es ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi)etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico, una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma ópticamente activa de la sal del mismo.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que es ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino)-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico, una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma ópticamente activa de la sal del mismo.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que es ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-cloro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico, una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma ópticamente activa de la sal del mismo.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que es ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-2-fluorofenil)2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico, una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma ópticamente activa de la sal del mismo.

9. El compuesto de reivindicación 1 ó 2 que tiene la siguiente fórmula estructural:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El compuesto de reivindicación 1 ó 2 que tiene la siguiente fórmula estructural:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. El compuesto de reivindicación 1 ó 2 que tiene la siguiente fórmula estructural:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. El compuesto de reivindicación 1 ó 2 que tiene la siguiente fórmula estructural:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. El compuesto de reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula estructural:

o

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma ópticamente activa de la sal del mismo como un ingrediente activo.

15. Un fármaco terapéutico para la osteoporosis, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma ópticamente activa de la sal del mismo, como un ingrediente activo.

16. El fármaco terapéutico de la reivindicación 15 en combinación con un fármaco terapéutico diferente para su uso en el tratamiento de la osteoporosis.

17. El fármaco terapéutico para la osteoporosis de la reivindicación 16, en donde el fármaco terapéutico diferente para la osteoporosis se selecciona del grupo que consiste en un agente de calcio, una preparación de vitamina D, una preparación de vitamina K, una preparación de hormonas femeninas, una preparación de antagonista de estrógeno, una preparación de esteroides anabólicos, una preparación de hormona paratiroidea, una preparación de calcitonina, una preparación de bifosfonato y una preparación de ipriflavona.

18. Un antagonista del receptor de calcio que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma ópticamente activa de la sal del mismo como un ingrediente activo.

19. Un secretagogo de la HPT que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma ópticamente activa de la sal del mismo como un ingrediente activo.