Un procedimiento para producir un derivado ópticamente activo de ß-aminoácidos de la fórmula (2-2):

Aminación reductiva asimétrica de derivados de cetoácidos para producir derivados de aminoácidos.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un procedimiento para producir un derivado de ß-aminoácidos ópticamente activo como intermediario para medicamentos, agroquímicos, etc.

Técnica antecedente

Hasta la fecha, se conocen los siguientes métodos como métodos para sintetizar derivados de ß-aminoácidos ópticamente activos: (1) un método para sintetizar un racemato de aminoácidos deseados, seguido de resolución óptica que utiliza un agente de resolución ópticamente activo o una enzima; (2) un método de la hidrogenación asimétrica catalítica de ß-acilamino-a,ß-ésteres no saturados; o (3) un método sintético por medio de enaminas preparado a partir de ß-cetoésteres y aminas ópticamente activas.

Entre ellos, la Bibliografía de patentes No. 1 desvela, como un método que utiliza un ß-cetoéster y una amina ópticamente activa, que un ß-cetoéster reacciona con una fenotielamina ópticamente activa para dar una enamina, seguido de reacción en presencia de un catalizador de paladio e hidrógeno, mediante la cual se sintetizan los derivados de ß-aminoácidos ópticamente activos. Sin embargo, en el método desvelado en la Bibliografía de patentes No. 1 la fenotielamina ópticamente activa que es un agente costoso se requiere en una cantidad mayor a la cantidad estequiométrica de ß-cetoéster, y el grupo fenetilo ópticamente activo que es un grupo protector debe estar desprotegido, causando problemas de altos costos y poca eficiencia operativa.

La Bibliografía de patentes No. 2 desvela un procedimiento para aminar un grupo carbonilo, que está presente en una estructura de adamantano. Por ejemplo, el compuesto descrito en la columna 6, línea 25 de la Bibliografía de patentes No. 2 está representado por la siguiente fórmula estructural:

En estos compuestos, el grupo carbonilo a aminar está presente en el átomo de carbono en la posición ? del grupo carboxi. Por lo tanto, la reacción de aminación reductiva de acuerdo con la Bibliografía de patentes No. 2 se lleva a cabo en el átomo de carbono en la posición ?.

La Bibliografía de patentes No. 3 desvela un procedimiento para producir derivados de ß-aminoácidos. Sin embargo, es claro a partir de la descripción del ejemplo I en las columnas 4 a 7 de este documento que el procedimiento descrito comprende dos etapas para obtener derivados de ß-aminoácidos.

La Bibliografía de patentes No. 4 desvela una aminación reductiva de ciclohexanona con dimetilamina (Ejemplo 1, columna 2, línea 52 a columna 3, línea 21). La amina utilizada en la Bibliografía de patentes No. 4 es dimetilamina, es decir, una amina secundaria. Más aun, es claro a partir de la fórmula estructural de la amina (columna 3, líneas 54-63) que la amina utilizada tiene un grupo protector. El catalizador utilizado en la Bibliografía de patentes No. 4 es Pd/C, que es un catalizador heterogéneo.

Además, la Bibliografía no referida a patentes No. 1 desvela que después de la formación de enamina por la reacción entre ß-cetoéster y fenetilamina ópticamente activa, dicha enamina se reduce en presencia del borohidruro de sodio y un ácido, proporcionando derivados de ß-aminoácidos ópticamente activos. Sin embargo, en el método desvelado en la Bibliografía no referida a patentes No. 1. se requiere una amina ópticamente activa que es un reactivo costoso, en una cantidad mayor a la cantidad estequiométrica de la cetona, de forma similar al método de la Bibliografía de patentes No. 1, lo cual resulta en inconvenientes tales como costos altos y poca eficiencia operativa debido a la reacción por medio de enaminas utilizadas como intermediarias.

Además, la Bibliografía no referida a patentes No. 2 desvela una síntesis de derivados de a-aminoácidos ópticamente activos mediante reacción de un a-cetoácido con bencilamina en presencia de un catalizador e hidrógeno. La Bibliografía no referida a patentes No. 3 desvela un método sintético para derivados de a-aminoácidos mediante reacción de un a-cetoácido con formato de amonio en presencia de un catalizador. Además, la Bibliografía no referida a patentes No. 4 desvela un método para sintetizar N-bencil-a-fenilalamina, que es un derivado de aminoácidos, mediante reacción de un ácido fenilpirúvico como un a-cetoácido con bencilamina en presencia de un catalizador e hidrógeno. Sin embargo, no se menciona nada con respecto a métodos sintéticos para derivados de ß-aminoácidos en estas Bibliografías de Patentes Nos. 2 a 4.

[Bibliografía de patentes No. 1] WO 00/56716

[Bibliografía de patentes No. 2] US-A-3.644.356

[Bibliografía de patentes No. 3] US-A-4.585.887

[Bibliografía de patentes No. 4] US-A-4.521.624

[Bibliografía no referida a patentes No. 1] (Tetrahedron: Assymmetry), 1997, vol. 8. p. 1445 a 1451.

[Bibliografía no referida a patentes No. 2] J. Org. Chem. 2003, vol. 68, p. 4067 a 4070.

[Bibliografía no referida a patentes No. 3] J. Org. Chem. 2002, vol. 67, p. 8685 a 8687.

[Bibliografía no referida a patentes No. 4 Chem. Commun. 2000, p. 1867 a 1868.

Divulgación de la invención

Es un objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento para producir derivados de ß-aminoácidos ópticamente activos a través de etapas más breves a partir de materiales de partida más fácilmente disponibles en buen rendimiento con alta pureza óptica.

Los presentes inventores han estudiado exhaustivamente para resolver los problemas anteriormente mencionados y han encontrado que cuando un derivado de cetoácidos de partida, tal como un derivado de ß-cetoácidos, se hace reaccionar con amoníaco o una amina o una sal de la misma como un material de partida en presencia de un catalizador quiral e hidrógeno, se pueden producir derivados de aminoácidos tales como los derivados de ß-aminoácidos ópticamente activos deseados en etapas más breves con buen rendimiento y alta pureza óptica. La presente invención se ha logrado sobre la base de estos hallazgos.

Existe un procedimiento para producir un derivado de aminoácidos de la fórmula (2):

en la cual

R¹ es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido;

R² es un separador;

R³ es un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido, hidroxi, -NR^aR^b (R^a y R^b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo acilo opcionalmente sustituido, -SO₂A¹ (A¹ es un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo amino sustituido), -COOR^c (R^c es un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido) o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; o

R¹ y R², R² y R³, o R¹ y R³, tomados juntos, pueden formar un anillo;

Q es un grupo formado mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de amoníaco o una amina;

X' es un ácido que se selecciona del grupo que consiste en un ácido inorgánico, un ácido orgánico y un ácido de Lewis; y

b es 0 ó 1,

o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un cetoácido de la fórmula (1):

en la cual R¹ a R³ tienen cada uno el mismo significado que se definió anteriormente, con amoníaco o una amina o una sal de la misma en presencia de un catalizador quiral y un gas de hidrógeno en presencia o ausencia de un ácido y/o alcohol que contiene flúor.

El derivado de aminoácidos de la fórmula (2) puede ser un derivado de aminoácidos ópticamente activo de la fórmula (2-1):

 

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Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para producir un derivado ópticamente activo de ß-aminoácidos de la fórmula (2-2):

en la cual

R¹ es un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido;

R³ es un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido, -NR^aR^b (R^a y R^b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo acilo opcionalmente sustituido, -SO₂A¹ (A¹ es un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, o un grupo amino sustituido) o -COOR^c (R^c es un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido));

R¹¹ es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido o hidroxi; o

R¹ y R¹¹, R¹¹ y R³, o R¹ y R³, tomados juntos, pueden formar un anillo;

los sustituyentes en los grupos sustituidos son grupos hidrocarburo, grupos hidrocarburo sustituidos, grupos heterocíclicos, grupos heterocíclicos sustituidos, grupos alcoxi, grupos alcoxi sustituidos, grupos ariloxi, grupos ariloxi sustituidos, grupos aralquiloxi, grupos aralquiloxi sustituidos, grupos acilo, grupos acilo sustituidos, grupos alcoxicarbonilo, grupos ariloxicarbonilo, grupos aralquiloxicarbonilo, grupos aciloxi, grupos alquiltio, grupos aralquiltio, grupos ariltio, átomos de halógeno, grupos hidrocarburo halogenados, grupos alquilenodioxi, grupos amino, grupos amino sustituidos, grupo ciano, grupo nitro, grupo hidroxi, grupo hidroxilo, grupo carboxilo, grupo sulfo, o grupos sililo sustituidos;

X' es un ácido que se selecciona del grupo que consiste en un ácido inorgánico, un ácido orgánico y un ácido de Lewis;

* es un átomo de carbono quiral; y

b es 0 ó 1,

con la condición de que cuando R¹¹ es un átomo de hidrógeno, el átomo de carbono al cual R¹¹ está unido no sea un carbono quiral, o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un cetoácido de la fórmula (1-1):

en la cual R¹, R³ y R¹¹ tienen cada uno el mismo significado que se definió anteriormente, con amoníaco o una sal del mismo en presencia de un catalizador quiral y gas de hidrógeno,

en la cual el catalizador quiral es un complejo de metal de transición quiral de la fórmula (7) u (8):

(7)M_mL_nX_pY_q

(8)[M_mL_nX_pY_q] Z_s

en las cuales M es un metal de transición de los Grupos 8 a 10; L es un ligando quiral; X es un átomo de halógeno, un grupo carboxilato, alilo, 1,5-ciclooctadieno o norbornadieno; Y es un ligando; Z es un anión o un catión; m, n, p, q y s son cada uno un número enteros de 0 a 5,

el amoníaco o una sal del mismo está representado por la fórmula (3):

(3)NH₃ • aX'

en la cual

X' tiene el mismo significado que se definió anteriormente; y

a es 0 ó 1.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el complejo de metal de transición quiral es un complejo de metal del Grupo VIII.

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el ligando quiral es un ligando de fosfina quiral.

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el cetoácido de la fórmula (1-1) se hace reaccionar con amoníaco o una sal del mismo en presencia de un catalizador quiral y gas de hidrógeno y en presencia de un ácido y/o un alcohol que contiene flúor.

 

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