ADYUVANTE EN FORMA DE PARTICULAS PARA UNA TERAPIA POR HIFU Y SU USO.

Un agente de intensificación para su uso en un tratamiento por ultrasonidos enfocados de alta intensidad (HIFU),

comprendiendo el agente de intensificación una fase discontinua que se compone de un material de núcleo encapsulado por un material que forma membranas y una fase continua que se compone de un medio acuoso, en que la fase discontinua está dispersada uniformemente en la fase continua y el tamaño de partículas de la fase discontinua fluctúa entre 0,1 y 8 µm; la cantidad del material que forma membranas en el agente de intensificación es de 0,1-100 g/l; el material de núcleo se compone de un líquido que no experimenta una transición desde la fase líquida a la gaseosa a 38-100ºC y se selecciona entre un grupo que se compone de un ácido graso saturado, un ácido graso insaturado y un aceite yodado, y la cantidad del material de núcleo en el agente de intensificación es de 5-200 g/l

CAMPO DEL PRESENTE INVENTO

El presente invento se refiere a los campos de la medicina y del tratamiento médico, específicamente al campo del tratamiento por ultrasonidos y más 5 particularmente a un agente de intensificación en forma de partículas para el tratamiento por HIFU, que puede aumentar la deposición de energía acústica en el sitio diana durante el tratamiento por HIFU, y a su uso.

ANTECEDENTES DEL PRESENTE INVENTO 10

El tratamiento por ultrasonidos enfocados con alta intensidad (HIFU, acrónimo de High-Intensity focused ultrasound) como una nueva técnica para tratar tumores y otras enfermedades ya ha sido reconocido en aplicaciones clínicas. El HIFU emplea unos ultrasonidos enfocados, que proporcionan en el foco una energía continua de ultrasonidos de alta intensidad, dando como resultado efectos térmicos instantáneos 15 (65-100 ºC), efectos de cavitación, efectos mecánicos y efectos sonoquímicos, para causar selectivamente una necrosis coagulativa en el foco, e impedir que la proliferación, la invasión y la metastatización de los tumores.

Chen Shu-Qun y colaboradores describieron el uso de un aceite yodado en un tratamiento por HIFU de un cáncer de hígado (Journal of Cancer Research and Clinical 20 Oncology, editorial Springer, BE, volumen 123, 1997, páginas 639-644, XP007903958, ISSN: 1432-1335).

Se demostró que la energía acústica era atenuada exponencialmente según aumentaba la distancia de transmisión durante una transmisión de ultrasonidos dentro del cuerpo (Baoqin Liu y colaboradores, Chinese Journal of Ultrasound in Medicine, 25 2002, 18(8): 565-568. Además, la energía durante la transmisión de ultrasonidos en tejidos blandos era atenuada debido a una absorción, una diseminación, una refracción, una difracción y procesos similares en tejidos, entre los cuales la absorción y la diseminación en tejidos son responsables principalmente de la pérdida de energía, (Ruo Feng y Zhibiao Wang como jefes de coordinación de edición, Practical 30 Ultrasound Therapeutics, Science and Technology Reference Publisher of China, Beijing, 2002.14). Por lo tanto, cuando se usa el tratamiento por HIFU para tratar tumores profundamente asentados y de gran tamaño, la energía acústica transmitida a la diana resultaría relativamente baja. Por lo tanto, la eficiencia terapéutica disminuiría

y el período de tiempo de tratamiento sería prolongado debido a la atenuación de la energía acústica.

Desde luego, aunque la potencia de transmisión del transductor terapéutico puede ser aumentada con el fin de mejorar la eficiencia terapéutica, es más probable que el tejido normal se queme a lo largo de la trayectoria de la transmisión de 5 ultrasonidos en un entorno de ultrasonidos de alta intensidad.

Además, en el momento actual, cuando la técnica de HIFU es aplicada clínicamente a un tumor hepático, que está bloqueado por las costillas en la trayectoria de la transmisión de ultrasonidos, las costillas son retiradas usualmente con el fin de aumentar la deposición de energía en el sitio diana, acortar el período de tiempo de 10 tratamiento y mejorar los efectos terapéuticos. Por lo tanto, no se puede asegurar la falta de invasividad de un tratamiento por HIFU, lo cual es indeseable para los pacientes y los doctores en medicina.

Los anteriores problemas han limitado de manera desventajosa el uso del tratamiento por HIFU como una técnica para la práctica clínica. Por lo tanto, se 15 necesitan resolver urgentemente los problemas técnicos con respecto al aumento de la deposición de energía en el sitio diana, al tratamiento efectivo de los tumores asentados profundamente sin deteriorar al tejido normal circundante en la trayectoria acústica, y al tratamiento de un tumor hepático que está bloqueado por las costillas sin retirada de las costillas. 20

SUMARIO DEL INVENTO

Un objetivo del presente invento es proporcionar un agente de intensificación en forma de partículas para un tratamiento por HIFU, que puede intensificar la deposición de energía acústica en un tejido diana durante un tratamiento por HIFU. 25

Otro objetivo del presente invento es el de proporcionar un método para intensificar la deposición de energía acústica en el sitio diana durante un tratamiento por HIFU usando el agente de intensificación en forma de partículas para el tratamiento por HIFU del presente invento.

Un objetivo adicional del presente invento es el de proporcionar el uso de un 30 agente de intensificación en forma de partículas para un tratamiento por HIFU con el fin de intensificar la efectividad de un tratamiento por HIFU.

Con el fin de conseguir los objetivos anteriores, en una forma de realización, el presente invento proporciona un agente de intensificación destinado a usarse en un tratamiento por HIFU de acuerdo con las reivindicaciones. El agente de intensificación 35

del presente invento es una sustancia que puede intensificar la absorción de energía acústica en un sitio diana que ha de ser tratado por HIFU después de su administración a un cuerpo biológico, es decir una sustancia que se puede usar para reducir la energía acústica que se necesita para causar lesiones de un tejido diana (tejido tumoral y no tumoral) por unidad de volumen del tejido durante un tratamiento 5 por HIFU.

Como se usa en el presente contexto, el concepto de “lesión” se refiere al cambio sustancial en el estado fisiológico de un tejido tumoral o normal, se refiere generalmente a la necrosis coagulativa de un tejido tumoral o normal. El factor de eficiencia de energía (EEF, acrónimo de Energy Efficiency Factor) se puede usar para 10 cuantificar la energía acústica que se necesita para causar lesiones de un tejido diana por unidad de volumen del tejido. El EEF es presentado por la expresión EEF = Pt/V (unidad: J/mm3), y se refiere a la energía acústica que se necesita para causar lesiones de un tejido tumoral o normal por unidad de volumen del tejido, en que  se refiere al coeficiente de enfoque de un transductor de HIFU, que refleja la capacidad 15 enfocadora de energía de ultrasonidos del transductor, aquí  = 0,7; P se refiere a la potencia acústica total de una fuente de HIFU (unidad: W = vatios), t se refiere al período de tiempo total de un tratamiento por HIFU (unidad: s = segundos); y V se refiere al volumen de las lesiones inducidas por HIFU (unidad: mm3). Una sustancia que disminuye en gran manera el EEF del tejido diana después de su administración 20 es más apropiada para usarse como el agente de intensificación para un tratamiento por HIFU de acuerdo con el presente invento.

El agente de intensificación para un tratamiento por HIFU, de acuerdo con las reivindicaciones, disminuye en gran manera el EEF del tejido diana después de su administración. Como resultado, la relación entre el EEF del tejido diana, medido antes 25 de la administración del agente de intensificación, (es decir EEF(base)), y el EEF del tejido diana, medido después de la administración del agente de intensificación, (es decir EEF(medición)) es mayor que 1, de manera preferible mayor que 2, y de manera más preferible superior a 4. El límite superior de la relación no está limitado particularmente y se prefiere una relación más alta. 30

Específicamente, el agente de intensificación para un tratamiento por HIFU del presente invento comprende una fase discontinua, que se compone de un núcleo encapsulado por un material que forma membranas y una fase continua, que se compone de un medio acuoso. La fase discontinua es dispersada de manera uniforme en la fase continua y el tamaño de partículas de la fase discontinua fluctúa entre 0,1 y 35

8 µm, de manera preferible entre 0,5 y 5 µm y de manera más preferible entre 2,5 y 5 µm; la cantidad del material que forma membranas en el agente de intensificación es de 0,1-100 g/l, de manera preferible de 5-50 g/l y de manera más preferible de 5-20 g/l; el núcleo se compone de un líquido que no experimenta una transición de la fase líquida a la fase gaseosa a 38-100ºC, y se selecciona entre un grupo que se compone 5 de ácidos grasos saturados, ácidos grasos insaturados y un aceite yodado, y la cantidad del material de núcleo en el agente de intensificación es de 5-200 g/l, de manera preferible de 10-100 g/l, y de manera más preferible de 20-80 g/l.

En la anterior forma de realización del presente invento el material que forma...

1. Un agente de intensificación para su uso en un tratamiento por ultrasonidos enfocados de alta intensidad (HIFU), comprendiendo el agente de intensificación una fase discontinua que se compone de un material de núcleo 5 encapsulado por un material que forma membranas y una fase continua que se compone de un medio acuoso, en que la fase discontinua está dispersada uniformemente en la fase continua y el tamaño de partículas de la fase discontinua fluctúa entre 0,1 y 8 µm; la cantidad del material que forma membranas en el agente de intensificación es de 0,1-100 g/l; el material de núcleo se compone de un líquido 10 que no experimenta una transición desde la fase líquida a la gaseosa a 38-100ºC y se selecciona entre un grupo que se compone de un ácido graso saturado, un ácido graso insaturado y un aceite yodado, y la cantidad del material de núcleo en el agente de intensificación es de 5-200 g/l.

2. El agente de intensificación de acuerdo con la reivindicación 1, en el 15 que la fase discontinua tiene un tamaño de partículas que fluctúa entre 0,5 y 5 µm.

3. El agente de intensificación de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la fase discontinua tiene un tamaño de partículas que fluctúa entre 2,5 y 5 µm.

4. El agente de intensificación de acuerdo con la reivindicación 1, en que el material que forma membranas consiste en una o más sustancias que se 20 seleccionan entre un grupo que se compone de lípidos, colesterol y glicolípidos.

5. El agente de intensificación de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el material que forma membranas comprende un fosfolípido seleccionado entre un grupo que se compone de 3-sn-fosfatidilcolina,

una sal de sodio de 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidilglicerol, 25

1,2-diestearoíl-sn-glicero-3-fosfatidilcolina,

1,2-dipalmitoíl-sn-glicero-3-fofatidato de sodio,

1,2-dipalmitoíl-sn-glicero-3-fosfatidilcolina,

fosfatidilserina y fosfatidilserina hidrogenada.

6. El agente de intensificación de acuerdo con la reivindicación 1, en el 30 que la cantidad del material que forma membranas en el agente de intensificación es de 5-50 g/l.

7. El agente de intensificación de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la cantidad del material que forma membranas en el agente de intensificación es de 5-20 g/l. 35

8. El agente de intensificación de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el material de núcleo comprende aceite de soja.

9. El agente de intensificación de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el material de núcleo comprende un aceite yodado.

10. El agente de intensificación de acuerdo con la reivindicación 1, 5 conteniendo el agente de intensificación un agente emulsionante en una cantidad de 5-50 g/l, en que el agente emulsionante se selecciona entre un grupo que consiste en monoésteres con ácidos grasos de C16-18 de etilen glicol, monoésteres con ácidos grasos de C16-18 de di(etilen glicol), diésteres con ácidos grasos de C16-18 de di(etilen glicol), monoésteres con ácidos grasos de C16-18 de tri(etilen glicol), ésteres con ácidos 10 grasos de sorbitán, polisorbatos, monolauratos de poli(etilen glicol), lauratos de poli(oxietileno), 3-sn-fosfatidilcolina, y ácido cólico.

11. El agente de intensificación de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el medio acuoso comprende agua destilada, una solución salina fisiológica o una solución de glucosa. 15

12. El agente de intensificación de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la cantidad del material de núcleo en el agente de intensificación es de 10-100 g/l.

13. El agente de intensificación de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la cantidad del material de núcleo en el agente de intensificación es de 20-80 g/l.

14. El agente de intensificación de acuerdo con una cualquiera de las 20 reivindicaciones 1-13, comprendiendo el agente de intensificación un agente estabilizador que comprende una carboximetil-celulosa sódica, siendo de 0,01-10 g/l la cantidad de la carboximetil-celulosa sódica en el agente de intensificación.

15. El agente de intensificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en que el agente de intensificación contiene un agente 25 estabilizador que comprende glicerol; y la cantidad del glicerol en el agente de intensificación es de 5-100 g/l.

16. Uso de una emulsión de lípidos, que se usa para preparar el agente de intensificación para un tratamiento por HIFU.

17. El uso de la emulsión de lípidos de acuerdo con la reivindicación 16, en 30 el que la emulsión de lípidos es una emulsión grasa.

18. El uso de la emulsión de lípidos de acuerdo con la reivindicación 16, en el que la emulsión de lípidos es un aceite yodado emulsionado.