Utilización de anticuerpos que tienen una ADCC optimizada para tratar a los pacientes que responden débilmente al tratamiento por anticuerpos.

Utilización de una composición de anticuerpo monoclonal quimérico, humanizado o humano, presentando dicha composición un contenido superior al 60% para las formas G0 + G1 + G0F + G1F y un contenido para las formas G0F + G1F inferior al 50%, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los pacientes homocigotos para la fenilalanina en posición 158 del CD16

(FCGR3A-158F homocigotos) o de los pacientes heterocigotos valina/fenilalanina en posición 158 del CD16 (FCGR3A-158V/F).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2004/002057.

Solicitante: LABORATOIRE FRANCAIS DU FRACTIONNEMENT ET DES BIOTECHNOLOGIES.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: ZONE D'ACTIVITÉ DE COURTABOEUF, 3, AVENUE DES TROPIQUES 91940 LES ULIS FRANCIA.

Inventor/es: BOUREL, DOMINIQUE, BIHOREAU, NICOLAS, DE ROMEUF,Christophe, KLEIN,PHILIPPE, JORIEUX,SYLVIE, GAUCHET,CHRISTINE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P31/00 (Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales > C07K16/34 (contra antígenos de grupo sanguíneo)

PDF original: ES-2525680_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Utilización de anticuerpos que tienen una ADCC optimizada para tratar a los pacientes que responden débilmente al tratamiento por anticuerpos.

La presente descripción se refiere a la utilización de anticuerpos monoclonales quiméricos, humanizados o humanos de glicosilación específica que presentan una fuerte interacción para el receptor CD16 (FcgammaRIII) de las células efectoras del sistema inmunitario, y también la propiedad de inducir la secreción de citoquinas y de interleucinas, para tratar poblaciones de pacientes que responden débilmente a los tratamientos existentes y que presentan un polimorfismo particular de su CONDUCTO 16.

La ¡nmunoterapia por medio de anticuerpos monoclonales se está convlrtlendo en una de las estrategias más Importantes e innovadoras de la medicina. Sin embargo, los resultados obtenidos en los ensayos clínicos aparecen contrastados. En efecto, durante un cierto número de tratamientos, el anticuerpo monoclonal no parece ser lo bastante activo y/o eficaz. Numerosos ensayos clínicos se interrumpen debido a una falta de eficacia y a efectos secundarios incompatibles con una utilización en terapia clínica. Estos dos aspectos están estrechamente relacionados, sabiendo que unos anticuerpos poco activos y/o eficaces se administran en dosis altas para compensar la falta de eficacia y obtener una respuesta terapéutica. La administración de dosis altas Induce entonces unos efectos secundarios. Además, es poco viable económicamente.

Estos problemas son principales en la industria de los anticuerpos monoclonales, en particular los anticuerpos quiméricos, humanizados o humanos. Ahora bien, estos problemas se intensifican en poblaciones particulares de pacientes para los cuales el efecto terapéutico de los anticuerpos es significativamente más bajo comparado con la media de la población tratada. Estos pacientes se denominan comúnmente "pacientes de bajo nivel de respuesta".

Se sabe que la citotoxicidad celular mediada por los anticuerpos necesita, por un lado, la fijación de la porción Fab de los anticuerpos sobre su diana, así como la introducción de su dominio Fe en los receptores Fe de las células efectoras (RFc). En las células NK, el receptor responsable de esta actividad citotóxica es el CD16.

En base a estos conocimientos, se han llevado a cabo unos estudios con el fin de establecer una correlación entre las sub-poblaciones de pacientes refractarios (pacientes denominados "de bajo nivel de respuesta") a la terapia con un anticuerpo específico de una patología a tratar y el polimorfismo de CD16.

En un estudio de 2 (Cartron G, Dacheux L, Salles G, Solal-Celigny P, Bardos P, Colombat P, Watier H, Therapeutic activity of humanized ant¡-CD2 monoclonal antibody and polymorphism in IgG Fe receptor FcgammaRllla gene, Blood. 1 de febrero de 22; 99(3):754-8), la composición de la población de pacientes tratados con Rituxan® se analizó en función del polimorfismo del CD16 en la posición 158. Esta estaba compuesta por el 2% de FCGR3A-158V homocigotos (pacientes homocigotos para la valina en la posición 158 del CD16), por el 35% de FCGR3A-158F homocigotos (pacientes homocigotos para la fenilalanina en la posición 158 del CD16) y por el 45% de heterocigotos FCGR3A-158V/F (pacientes heterocigotos valina/fenilalanina en la posición 158 del CD16). La actividad ADCC así como la eficacia clínica del anticuerpo ant¡-CD2 Rituxan® están correlacionados con el polimorfismo de CD16: los pacientes FCGR3A-158F homocigotos o heterocigotos FCGR3A-158V/F responden peor al tratamiento con Rituxan® que los pacientes FCGR3A-158V homocigotos.

Así, este estudio ha permitido demostrar que las diferencias de respuesta a los tratamientos con unos anticuerpos terapéuticos están asociadas a un polimorfismo del CD16. Sin embargo, este estudio no propone solución alguna para disminuir el efecto de este polimorfismo en los pacientes denominados "de bajo nivel de respuesta" tratados con unos anticuerpos terapéuticos. No proporciona ninguna herramienta terapéutica adecuada para el tratamiento de los pacientes de bajo nivel de respuesta.

Por otra parte, se obtuvieron otros resultados al final de los estudios clínicos realizados con unos anticuerpos anti- Rhesus, que han mostrado que la eliminación de los hematíes Rhesus positivos por una lgG3 anti-D era más rápida en los pacientes FCGR3A-158F homocigotos (Kumpel BM, De Haas M, Koene HR, Van De Winkel JG, Goodrick MJ. Clearance of red cells by monoclonal lgG3 ant¡-D ¡n vivo ¡s affected by the VF polymorphism of Fcgamma Rllla (CD16). Clin Exp Immunol. Abril de 23; 132(1 ):81-6). Sin embargo, el bajo número de pacientes estudiados no permite llegar a una enseñanza técnica de este estudio.

El objetivo de la presente invención es proporcionar unos anticuerpos eficaces para tratar a los pacientes en los que fracasa el tratamiento con los anticuerpos disponibles actualmente o que sufren unos efectos secundarios indeseables.

La solicitante ha descubierto que los anticuerpos cuyo dominio Fe presenta una estructura glicánica particular presentan una actividad citotóxica particularmente adaptada al tratamiento de los pacientes denominados "de bajo nivel de respuesta", que no está afectada por el polimorfismo FCGR3A-158F homocigotos o FCGR3A-158V/F del aminoácido 158 del CD16, contrariamente a los anticuerpos producidos en CHO cuya actividad citotóxica está afectada por este polimorfismo. Además, la solicitante ha descubierto que estos anticuerpos inducen una producción

de citoquinas/quimioquinas, lo cual contribuye al refuerzo del efecto terapéutico estimulando unos mecanismos efectores del sistema inmunitario en los pacientes tratados.

La invención propone por lo tanto utilizar estos anticuerpos para el tratamiento de sub-poblaciones de pacientes denominados "de bajo nivel de respuesta". Estos anticuerpos presentan una actividad ADCC y una producción de citoquina y/o quimioquinas hasta 1 veces superior a los anticuerpos disponibles en terapia.

Descripción

Así, la invención se refiere a los objetos de las reivindicaciones 1 a 2.

La presente descripción describe asimismo la utilización de un anticuerpo monoclonal quimérico, humanizado o humano optimizado, caracterizado por que:

a) está producido en una línea celular seleccionada por sus propiedades de glicosilación de la región Fe de un anticuerpo, o

b) la estructura glicánica de la región Fe se modificó ex vivo, y/o

c) su secuencia primaria se modificó con el fin de aumentar su interacción frente a unos receptores Fe;

presentando dichos anticuerpos i) un porcentaje ADCC a través del CD16 (FcgammaRIIA) superior al 6%, 7%, 8% o preferentemente superior al 9% comparado con el mismo anticuerpo producido en una línea CHO o con un anticuerpo homólogo disponible en el comercio, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de patologías en pacientes que presentan el polimorfismo del receptor CD16 FCGR3A-158V/F o FCGR3A-158F homocigotos y calificados como "de bajo nivel de respuesta" a las terapias con los anticuerpos disponibles actualmente.

Se entiende por pacientes "de bajo nivel de respuesta" los pacientes que presentan una reducción del 2 al 5% de la respuesta a los tratamientos con unos anticuerpos terapéuticos con respecto a los pacientes denominados "de alto nivel de respuesta", es decir a los pacientes que presentan una respuesta completa que corresponde a la desaparición de todos los síntomas y signos clínicos medióles de la enfermedad.

Por ejemplo, en el caso de un estudio de aclaramiento de los hematíes o de otro tipo celular en la circulación, se entiende por pacientes "de bajo nivel de respuesta" los pacientes que presentan un aclaramiento significativamente más amplio, con respecto... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Utilización de una composición de anticuerpo monoclonal quimérico, humanizado o humano, presentando dicha composición un contenido superior al 6% para las formas G + G1 + GF + G1F y un contenido para las formas GF + G1F inferior al 5%, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los pacientes homocigotos para la fenilalanina en posición 158 del CD16 (FCGR3A-158F homocigotos) o de los pacientes heterocigotos valina/fenilalanina en posición 158 del CD16 (FCGR3A-158V/F).

2. Utilización de una composición de anticuerpo monoclonal quimérico, humanizado o humano anti-Rhesus del glóbulo rojo humano, presentando dicha composición un contenido superior al 6% para las formas G + G1 + GF + G1F y un contenido para las formas GF + G1F inferior al 5%, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la enfermedad hemolítica del recién nacido en pacientes homocigotos para la fenilalanina en posición 158 del CD16 (FCGR3A-158F homocigotos) o en pacientes heterocigotos valina/fenilalanina en posición 158 del CD16 (FCGR3A-158V/F).

3. Utilización de una composición de anticuerpo monoclonal quimérico, humanizado o humano dirigido contra un antígeno de una célula cancerosa, presentando dicha composición un contenido superior al 6% para las formas G + G1 + GF + G1F y un contenido para las formas GF + G1F inferior al 5%, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un cáncer en pacientes homocigotos para la fenilalanina en posición 158 del CD16 (FCGR3A-158F homocigotos) o en pacientes heterocigotos valina/fenilalanina en posición 158 del CD16 (FCGR3A-158V/F).

4. Utilización según la reivindicación 3, caracterizada por que el anticuerpo es un anti-HI_A-DR o un anti-CD2.

5. Utilización según la reivindicación 4, caracterizada por que el medicamento está destinado al tratamiento de los cánceres de las células HLA clase II positivas, de los linfomas de células B, de las leucemias agudas de células B, de los linfomas de Burkitt, del linfoma de Hodgkin, de las leucemias mieloides, de las leucemias linfoides crónicas B (LLC-B), de los linfomas y leucemias de linfocitos T, de los linfomas no hodgkinianos y de las leucemias mieloides crónicas.

6. Utilización según la reivindicación 3, caracterizada por que el anticuerpo es un anticuerpo seleccionado de entre los anti Ep-CAM, anti HER2, anti CD52, anti HER1, antl GD3, anti CA125, anti GD, anti GD2, anti CD-23 y anti ProteinC, anti-KIR3DL2, anti-EGFR, anti-CD25, anti-CD38, antl-CD3, antl-CD33, y antl-CD44.

7. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por que dicha composición presenta un contenido superior al 8% para las formas G + G1 + GF + G1F.

8. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada por que las formas GF + G1F son inferiores al 3%.

9. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada por que los anticuerpos son unas lgG1.

1. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada por que los pacientes son unos pacientes homocigotos para la fenilalanina en posición 158 del CD16 (FCGR3A-158F homocigotos)

11. Composición de anticuerpo monoclonal quimérico, humanizado o humano, presentando dicha composición un contenido superior al 6% para las formas G + G1 + GF + G1F y un contenido para las formas GF + G1F inferior al 5%, para su utilización en el tratamiento de los pacientes homocigotos para la fenilalanina en posición 158 del CD16 (FCGR3A-158F homocigotos) o de los pacientes heterocigotos valina/fenilalanina en posición 158 del CD16 (FCGR3A-158V/F).

12. Composición de anticuerpo monoclonal quimérico, humanizado o humano anti-Rhesus del glóbulo rojo humano, presentando dicha composición un contenido superior al 6% para las formas G + G1 + GF + G1F y un contenido para las formas GF + G1F inferior al 5%, para su utilización en el tratamiento de la enfermedad hemolítica del recién nacido en pacientes homocigotos para la fenilalanina en posición 158 del CD16 (FCGR3A-158F homocigotos) o en pacientes heterocigotos valina/fenilalanina en posición 158 del CD16 (FCGR3A-158V/F).

13. Composición de anticuerpo monoclonal quimérico, humanizado o humano dirigido contra un antígeno de una célula cancerosa, presentando dicha composición un contenido superior al 6% para las formas G + G1 + GF + G1F y un contenido para las formas GF + G1F inferior al 5%, para su utilización en el tratamiento de un cáncer en pacientes homocigotos para la fenilalanina en posición 158 del CD16 (FCGR3A-158F homocigotos) o en pacientes heterocigotos valina/fenilalanina en posición 158 del CD16 (FCGR3A-158V/F).

14. Composición según la reivindicación 13, para su utilización según la reivindicación 13, caracterizada por que el anticuerpo es un anti-HLA-DR o un anti-CD2.

15. Composición según la reivindicación 14, para su utilización según la reivindicación 14, caracterizada por que el medicamento está destinado al tratamiento de los cánceres de las células HLA clase II positivas, de los linfomas de células B, de las leucemias agudas de células B, de los linfomas de Burkitt, del linfoma de Hodgkin, de las leucemias mieloides, de las leucemias linfoides crónicas B (LLC-B), de los linfomas y leucemias de linfocitos T, de los linfomas

no hodgkinianos y de las leucemias mieloides crónicas.

16. Composición según la reivindicación 13, para su utilización según la reivindicación 13, caracterizada por que el anticuerpo es un anticuerpo seleccionado de entre los anti Ep-CAM, anti HER2, anti CD52, anti HER1, anti GD3, anti CA125, anti GD, anti GD2, anti CD-23 y anti ProteinC, anti-KIR3DL2, anti-EGFR, anti-CD25, anti-CD38, anti-CD3,

anti-CD33, y anti-CD44.

17. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, caracterizada por que dicha composición presenta un contenido superior al 8% para las formas G + G1 + GOF + G1F.

18. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 17, para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 17, caracterizada por que las formas GOF + G1F son inferiores al 3%.

19. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, para su utilización según cualquiera de las 2 reivindicaciones 11 a 18, caracterizada por que los anticuerpos son unas lgG1.

2. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 19, para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 19, caracterizada por que los pacientes son unos pacientes homocigotos para la fenilalanina en posición 158 del CD16 (FCGR3A-158F homocigotos).