Uso de inhibidores de IL-1 y antagonistas de TNF, parcialmente en combinación con eritropoyetinas recombinantes, para el tratamiento de la anemia.

lnhibidor de IL-1 y agonista del receptor de eritropoyetina (EPO) para su uso en un metodo de tratamiento de la anemia en un mamifero

, que comprende administrar al mamifero una cantidad terapeuticamente eficaz de dichos inhibidor y agonista,

en donde el inhibidor de IL-1 es la proteina IL-lra o un derivado o variante de la misma con una homologia de secuencia de al menos el 90%, que inhibe la activaciOn de receptores celulares mediante IL-1; y

en donde el agonista del receptor de EPO es EPO, epoyetina alfa, darbepoyetina alfa, un anticuerpo antiagonista del receptor de EPO o un derivado o variante de los mismos con una homologia de secuencia de al menos el 90%, que produce la activacion del receptor de EPO.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2001/046205.

Solicitante: AMGEN INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ONE AMGEN CENTER DRIVE THOUSAND OAKS, CA 91320-1799 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: KAY,JONATHAN, MCCABE,DOROTHY, NEWMARK,RICHARD, COCCIA,MARCO A.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/18 (Factores de crecimiento; Reguladores de crecimiento)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/12 (Acidos carboxílicos; Sus sales o anhídridos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K45/00 (Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen antígenos... > A61K39/395 (Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > C07K19/00 (Péptidos híbridos (Inmoglobulinas híbridas compuestas   solamente de inmoglobulinas C07K 16/46))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/48 (estando el ingrediente no activo químicamente unido al ingrediente activo, p. ej. conjugados polímero-medicamento)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K45/06 (Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K38/00 (Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos de... > A61P7/06 (Antianémicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/20 (Interleuquinas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/02 (Compuestos inorgánicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/34 (Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones distintas a aquellas en las que intervienen solamente enlaces insaturados carbono-carbono)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas;... > C07K14/52 (Citoquinas; Linfoquinas; Interferones)

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Fragmento de la descripción:

Uso de inhibidores de IL-1 y antagonistas de TNF, parcialmente en combinación con eritropoyetinas recombinantes, para el tratamiento de la anemia

Campo de la invención

La invención se refiere al tratamiento de trastornos de la sangre usando un inhibidor de ¡nterleuclna-1 (IL-1). La invención también se refiere a métodos de tratamiento de trastornos de la sangre en un mamífero usando un inhibidor de IL-1 y un agonista del receptor de eritropoyetlna (EPO).

Antecedentes de la invención

Los trastornos de la sangre plantean muchas preocupaciones de salud Importantes. Por ejemplo, un hematocrito disminuido, por ejemplo número bajo de glóbulos rojos, volumen disminuido de glóbulos rojos o concentración de hemoglobina reducida, es indicativo de estados patológicos tales como, pero sin limitarse a, anemia. Los síntomas de anemia pueden incluir fatiga, mareo, cefalea, dolor torácico, falta de aliento y depresión.

El tratamiento de trastornos de la sangre tales como anemia puede implicar aumentar el hematocrito del paciente. Un método de tratamiento de la anemia es administrar transfusiones de glóbulos rojos. Este procedimiento, sin embargo, puede tener riesgos asociados con el mismo. Pueden producirse reacciones a la transfusión si la sangre no corresponde de manera correcta y completa entre el donante y el paciente, y puede haber algunas enfermedades, especialmente enfermedades virales, en la sangre que está transfundiéndose. Una preocupación teórica, todavía no demostrada, es que las transfusiones de sangre frecuentes pueden dañar el sistema inmunitario, que protege al organismo de infecciones.

Las autoridades normativas han aprobado la eritropoyetina humana recombinante para el tratamiento de la anemia asociada con Insuficiencia renal crónica (IRC), anemia relacionada con terapia con AZT (zidovudina) en pacientes infectados por VIH, anemia en pacientes con tumores malignos no mieloides que reciben quimioterapia y anemia en pacientes que se someten a cirugía para reducir la necesidad de transfusiones de sangre alogénicas.

Debido a los graves problemas de salud que surgen a partir de trastornos de la sangre, tales como los estados asociados con hematocrito disminuido, es de interés desarrollar otros agentes que puedan tratar estos trastornos. Estos agentes incluyen, pero no se limitan a, los que aumentan el nivel de hematocrito.

Sumario de la invención

La invención proporciona un inhibidor de IL-1 y un agonista del receptor de eritropoyetina (EPO) para su uso en un método de tratamiento de la anemia en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de dichos inhibidor y agonista, en donde el Inhibidor de IL-1 es la proteína IL-1 ra o un derivado o variante de la misma con una homología de secuencia de al menos el 9%, que inhibe la activación de receptores celulares mediante IL-1; y en donde el agonista del receptor de EPO es EPO, un anticuerpo anti-agonista del receptor de EPO o un derivado o variante de los mismos con una homología de secuencia de al menos el 9%, que produce la activación del receptor de EPO. La invención proporciona el mantenimiento del hematocrito en un mamífero. La invención proporciona además una composición que comprende un inhibidor de IL-1 y un agonista del receptor de EPO, en donde el inhibidor de IL-1 es anakinra o Fc-IL-1ra, y en donde el agonista del receptor de EPO es EPO, un anticuerpo anti-agonista del receptor de EPO o un derivado o variante de los mismos con una homología de secuencia de al menos el 9%, que produce la activación del receptor de EPO.

En determinados aspectos, la descripción proporciona la elevación y/o el mantenimiento del hematocrito en un mamífero que comprende administrar un inhibidor de IL-1 y un agonista del receptor de EPO. El inhibidor de IL-1 y los agonistas del receptor de EPO pueden administrarse por separado, al mismo tiempo o en diferentes momentos. El inhibidor de IL-1 y el agonista del receptor de EPO pueden administrarse juntos al mismo tiempo.

También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de IL-1 y un agonista del receptor de EPO, en las que el inhibidor de IL-1 es anakinra o Fc-IL-1ra, y en las que el agonista del receptor de EPO es EPO, un anticuerpo anti-agonista del receptor de EPO o un derivado o variante de los mismos con una homología de secuencia de al menos el 9%, que produce la activación del receptor de EPO.

Descripción de las la figuras

La figura 1 muestra la historia clínica y los datos demográficos de nivel inicial de sujetos en el estudio descrito en los ejemplos 1,2 y 3 de esta solicitud. Los datos se agrupan por tipo y nivel de tratamiento.

La figura 2 compara la distribución de cambio con respecto al nivel inicial en el hematocrito para el tratamiento con anakinra y el tratamiento con placebo en el estudio descrito en los ejemplos 1,2 y 3 de esta solicitud.

La figura 3 muestra la historia clínica y los datos demográficos de nivel inicial de sujetos en el estudio descrito en los ejemplos 1, 2 y 3 de esta solicitud que tenían artritis reumatoide y anemia. Los datos se agrupan por tipo y nivel de

tratamiento.

La figura 4 muestra el número y el porcentaje de sujetos en el estudio descrito en los ejemplos 1, 2 y 3 de esta solicitud que tenían artritis reumatoide y anemia que demostraron mejora del hematocrito en la semana 24.

La figura 5 muestra el número y el porcentaje de sujetos en el estudio descrito en los ejemplos 1, 2 y 3 de esta solicitud que tenían artritis reumatoide y anemia y que demostraron aumentos en el nivel de hematocrito que también cumplían los criterios de respuesta ACR2. Los datos se agrupan por niveles de aumento de hematocrito.

La figura 6 compara el número de sujetos en el estudio descrito en los ejemplos 1,2 y 3 de esta solicitud con artritis reumatoide y anemia que mostraron tanto mejora del hematocrito como respuesta ACR2, con el número total de sujetos con artritis reumatoide y anemia que demostraron mejora del hematocrito.

La figura 7 muestra el efecto de ARANESP (darbepoyetina alfa) y Fc-IL-1ra sobre la concentración de hemoglobina en sangre media en ratas que padecían anemia de trastornos crónicos en el estudio descrito en el ejemplo 4 de esta solicitud. El tratamiento de combinación de 1 mg/kg de Fc-IL-1RA 3x/semana con 6 pg/kg/2 semanas de ARANESP fue significativamente mejor en elevar los niveles de Hb en sangre que cualquier tratamiento individual solo (p<,2).

La figura 8 muestra el efecto de ARANESP solo y con Fc-IL-1ra o un inhibidor de TNF (PEG sTNF R1) sobre edema de pata en ratas que padecen anemia de trastornos crónicos en el estudio descrito en el ejemplo 4 de esta solicitud.

La figura 9 muestra el efecto de ARANESP y Fc-IL-1ra sobre el número medio de reticulocitos en ratas que padecen anemia de trastornos crónicos en el estudio descrito en el ejemplo 4 de esta solicitud. El tratamiento de combinación de 1 mg/kg de Fc-IL-IRA 3x/semana con 6 pg/kg/2 semanas de ARANESP fue significativamente mejor en elevar los niveles de reticulocitos que cualquier tratamiento individual solo (p<,4).

La figura 1 muestra el efecto de ARANESP y Fc-IL-1ra sobre el número de glóbulos rojos (GR) en ratas que padecen anemia de trastornos crónicos en el estudio descrito en el ejemplo 4 de esta solicitud. El tratamiento de combinación de 1 mg/kg de Fc-IL-IRA 3x/semana con 6 pg/kg/2 semanas de ARANESP fue significativamente mejor en elevar el número de GR que cualquier tratamiento individual solo (p<,3).

La figura 11 muestra el efecto de ARANESP y Fc-IL-1ra sobre el volumen corpuscular medio (VCM) en ratas que padecen anemia de trastornos crónicos en el estudio descrito en el ejemplo 4 de esta solicitud. El... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1.

Inhibidor de IL-1 y agonista del receptor de eritropoyetina (EPO) para su uso en un método de tratamiento

de la anemia en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de dichos inhibidor y agonista,

en donde el inhibidor de IL-1 es la proteína IL-1ra o un derivado o variante de la misma con una homología de secuencia de al menos el 9%, que inhibe la activación de receptores celulares mediante IL-1; y

en donde el agonista del receptor de EPO es EPO, epoyetina alfa, darbepoyetina alfa, un anticuerpo anti- agonísta del receptor de EPO o un derivado o variante de los mismos con una homología de secuencia de al menos el 9%, que produce la activación del receptor de EPO.

2.

Inhibidor y agonista según la reivindicación 1 para su uso según la reivindicación 1, en donde el tratamiento de la anemia eleva el hematocrito en el mamífero.

3.

Inhibidor y agonista según la reivindicación 1 para su uso según la reivindicación 1, en donde el inhibidor de IL-1 y el agonista del receptor de EPO se administran en composiciones separadas.

4.

Inhibidor y agonista según la reivindicación 1 para su uso según la reivindicación 1, en donde el inhibidor de IL-1 y el agonista del receptor de EPO se administran en composiciones separadas en diferentes momentos.

Inhibidor y agonista según la reivindicación 1 para su uso según la reivindicación 1, en donde el inhibidor de IL-1 y el agonista del receptor de EPO se administran en composiciones separadas al mismo tiempo.

6.

Inhibidor y agonista según la reivindicación 1 para su uso según la reivindicación 1, en donde el inhibidor de IL-1 y el agonista del receptor de EPO se administran en la misma composición.

7.

Inhibidor y agonista según la reivindicación 1 para su uso según la reivindicación 1, en donde el inhibidor de IL-1 es anakinra.

8.

Inhibidor y agonista según la reivindicación 1 para su uso según la reivindicación 1, en donde el antagonista del receptor de IL-1 es Fc-IL-1ra.

9.

Inhibidor y agonista según la reivindicación 1 para su uso según la reivindicación 1, en donde se administra Fc-IL-1ra al mamífero dos veces o tres veces por semana, y se administra darbepoyetina alfa al mamífero una vez cada dos semanas.

Inhibidor y agonista según la reivindicación 1 para su uso según la reivindicación 1, en donde el trastorno de la sangre tratado es anemia de enfermedad crónica.

11.

Inhibidor y agonista según la reivindicación 1 para su uso según la reivindicación 1, en donde el mamífero padece anemia asociada con una disminución o pérdida de función renal.

12.

Inhibidor y agonista según la reivindicación 1 para su uso según la reivindicación 1, en donde el mamífero padece anemia asociada con artritis reumatoide.

13.

Inhibidor y agonista según la reivindicación 1 para su uso según la reivindicación 1, en donde el mamífero padece anemia asociada con terapia mielosupresora.

14.

Inhibidor y agonista según la reivindicación 13 para su uso según la reivindicación 1, en donde la terapia mielosupresora comprende fármacos quimioterápicos o antivirales.

Inhibidor y agonista según la reivindicación 1 para su uso según la reivindicación 1, en donde el mamífero padece anemia asociada con pérdida de sangre excesiva.

16.

Composición que comprende un inhibidor de IL-1 y un agonista del receptor de EPO, en la que el inhibidor de IL-1 es anakinra o Fc-IL-1ra, y en donde el agonista del receptor de EPO es EPO, epoyetina alfa, darbepoyetina alfa, un anticuerpo anti-agonista del receptor de EPO o un derivado o variante de los mismos con una homología de secuencia de al menos el 9%, que produce la activación del receptor de EPO.

17.

Composición según la reivindicación 16, en la que el inhibidor de IL-1 es anakinra.

18.

Composición según la reivindicación 16, en la que el inhibidor de IL-1 es Fc-IL-1ra.

19.

Composición según la reivindicación 16, en la que la composición comprende además al menos uno de un diluyente, portador, solubilizador, emulsionante, conservante y adyuvante farmacéuticamente aceptables.