Uso del inhibidor de CK2 para el tratamiento y la quimiosensibilización de tumores refractarios a fármacos anticancerosos.

La presente invención se relaciona con una combinación farmacéutica que incluye un inhibidor de la fosforilación de la Caseína Kinasa 2 (denominado P15) y los citostáticos usados en la quimioterapia del cáncer los cuales son administrados simultáneos,

separados o secuencialmente. Los citostáticos preferidos son los platinos, taxanos, alcaloides de la Vinca, 5-fluorouracilo, doxorubicina,ciclofosfamida, etoposide, mitomicina C, imatinib, iressa y el velcade (vortezomib). La sinergia entre el péptido P15 y los compuestos químicos anticancerígenos, hace que la concentración eficazde cada citostático en la combinación sea entre uno y dos órdenes de magnitud menor que la correspondiente a los citostaticos sólos. Consecuentemente, la combinación descrita en la invención tiene una toxicidad mucho menor que la reportada para los citostaticos anticancerígenos lo cual representa una ventaja crucial para su uso en el tratamiento del cáncer. Adicionalmente, la combinación administrada de manera secuencial produce la quimiosensibilización de tumores refractarios a los citostáticos mencionados mediante el pretratamiento con el péptido P15.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CU2007/000010.

Solicitante: CENTRO DE INGENIERIA GENETICA Y BIOTECNOLOGIA.

Nacionalidad solicitante: Cuba.

Dirección: Ave. 31 entre 158 y 190 Cubanacan, Playa Ciudad de La Habana 10600 CUBA.

Inventor/es: ACEVEDO CASTRO, BORIS ERNESTO, ALONSO, DANIEL FERNANDO, GOMEZ, DANIEL EDUARDO, PEREA RODRIGUEZ,SILVIO,ERNESTO, BETANCOURT NUNEZ,LAZARO HIRAM, CASTELLANOS SERRA,LILA,ROSA, PERERA NEGRIN,YASSER, GONZALEZ LOPEZ,Luis Javier, RODRÍGUEZ ULLOA,ARIELIS, GIL VALDÉS,JEOVANIS, RAMOS GÓMEZ,YASSEL, SÁNCHEZ PUENTE,ANIEL, FERNÁNDEZ DE COSSIO DORTA DUQUE,JORGE, BESADA PÉREZ,VLADIMIR.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/555 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que contienen metales pesados, p. ej. hemina, hematina, melarsoprol.
  • A61K33/24 A61K […] › A61K 33/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos inorgánicos. › Metales pesados; Sus compuestos.
  • A61K38/08 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos que tienen de 5 a 11 aminoácidos.
  • A61K45/06 A61K […] › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.

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Fragmento de la descripción:

Uso del inhibidor de CK2 para el tratamiento y la quimiosensibilización de tumores refractarios a fármacos anticancerosos

Campo de la técnica La presente invención se refiere al campo de la oncología molecular y experimental, en particular a la descripción de una combinación farmacéutica dirigida al tratamiento y/o quimiosensibilización de tumores refractarios a citostáticos convencionales.

Técnica anterior

En las últimas tres décadas, el uso de fármacos químicos como citostáticos para la terapia del cáncer constituye una de las elecciones como tratamiento de primera línea para algunos tumores sólidos y hematopoyéticos. Los fármacos químicos usados más habitualmente para la terapia del cáncer son: Cisplatino, taxoles, alcaloides de la vinca, doxorubicina, 5-fluorouracilo, ciclofosfamida entre otros (Jackman A.L., Kaye S., Workman P. (2004) The combination of cytotoxic and molecularly targeted therapies-can it be done? Drug Discover y Today 1:445-454) . No obstante, los resultados de ensayos clínicos exhiben un índice terapéutico bajo para este tipo de fármaco en la terapia contra el cáncer, como se pone de manifiesto mediante el mínimo beneficio terapéutico junto con el perfil de toxicidad elevada observada en los pacientes (Schrader C., y col., M. (2005) Symptoms and signs of an acute myocardial ischemia caused by chemotherapy with paclitaxel (taxol) in a patient with metastatic ovarian carcinoma. Eur J Med Res 10:498-501) . Por ejemplo, muchos autores están de acuerdo en que el cisplatino constituye el tratamiento de primera línea para el cáncer de pulmón, no obstante habitualmente se observa una modesta eficacia con poca mejora de los síntomas clínicos y un incremento de 6 semanas de la supervivencia (Grillo R., Oxman A., Julian J. (1993) Chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 11:1866-1871; Bouquet P.J., Chauvin F., et al (1993) Polychemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: a meta-analysis. Lancet 342:19-21) . Por tanto, las actuales estrategias para alcanzar un beneficio terapéutico óptimo se centran en combinaciones farmacéuticas basadas en fármacos citostáticos convencionales junto con terapias moleculares dirigidas. Algunos de los fármacos anticancerosos actuales se clasifican como terapia dirigida al cáncer, por ejemplo Gleevec (Imatinib) que está dirigido a la Abl quinasa que, a su vez, desempeña un papel esencial en el desarrollo de la leucemia mieloide crónica (Giles J.F., Cortes J.E., Kantarjlan H.M. (2005) Targeting the Kinase Activity of the BCR-ABL Fusion Protein in Patients with Chronic Myeloid Leukemia. Current Mol Med 5:615-623) , también Iressa cuyo objetivo es la tirosina quinasa asociada con el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) (Onn A., Herbst R.S. (2005) Molecular targeted therapy for lung cancer. Lancet 366:1507-1508) y Velcade (Bortezomib) que bloquea la degradación proteica sobre la maquinaria del proteasoma (Spano J.P., y col., (2005) Proteasome inhibition: a new approach for the treatment of malignancies. Bull Cancer 92:E61-66) , entre otros. Considerando que los mecanismos inespecíficos de los quimioterapéuticos convencionales convergen sobre la anulación de la mitosis celular, el uso de nuevas terapéuticas dirigidas contra el cáncer proporciona grandes perspectivas para alcanzar combinaciones farmacéuticas que producen sinergia del efecto antitumoral.

Por otro lado, el fenómeno de la resistencia a fármacos se ha reconocido como causa principal del fallo de la terapia del cáncer cuando se usan agentes quimioterapéuticos. A pesar de que la concentración subóptima del fármaco sobre el medio tumoral podía influir sobre las resistencias a fármacos, otros factores como el origen celular desempeñan un papel esencial sobre la quimiorresistencia para muchos tumores. La resistencia a los fármacos es un fenómeno multifactorial que depende de múltiples mecanismos independientes que implican destoxificación intracelular, cambios sobre la respuesta celular, tolerancia al estrés y defectos en las vías de señalización de la apoptosis (Luqmani A. (2005) Mechanisms of drug resistance in cancer chemotherapy. Med Princ. Pract 14:35-48) . La glicoproteína P y la glutatión-S-transferasa son las proteínas principales que participan en el proceso de destoxificación intracelular ligado al fenómeno de resistencias a fármacos en el cáncer (Saeki T., Tsuruo T., Sato W., Nishikawsa K. (2005) Drug resistance in chemotherapy for breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol 56:84-89) (Hara T., y col., (2004) Gluthathione S-transferase P1 has protective effects on cell viability against camptothecin. Cancer Letters 203:199-207) . Se ha notificado que otras proteínas como las beta-tubulinas están implicadas en el fenómeno de resistencia a fármacos y cuyos niveles se correlacionan directamente con la resistencia del tumor a Paclitaxel (Orr G.A., y col., (2003) Mechanisms of Taxol resistance related to microtubules. Oncogene 22:72807295) . De otro modo, se ha notificado que la resistencia al cisplatino está afectada por la sobreexpresión de diferentes proteínas, como la T-plastina (Hisano T., y col., (1996) Increased expression of T-plastin gene in cisplatinresistant human cancer cells: identification by mRNA differential display. FEBS Letters 397:101-107) , la proteína del shock térmico (HSP70) y (HSP90) (Jaattela M. (1999) Escaping cell death: survival proteins in cancer. Exp Cell Res 248:30-43) y el factor de transcripción YB1 (Fujita T., y col., (2005) Increased nuclear localization of transcription factor Y-box binding protein accompanied by up-regulation of P-glycoprotein in breast cancer pretreated with paclitaxel. Clin Cancer Res 11:8837-8844) . Adicionalmente, se ha notificado que la exacerbación de la glicólisis y las vías del piruvato desempeñan un papel esencial sobre el fenómeno de quimiorresistencia observada en las células tumorales (Boros L.G., y col., (2004) Use of metabolic pathway flux information in targeted cancer drug design. Drug Disc. Today 1:435-443) .

Informes de diferentes grupos han indicado la existencia de un conjunto de proteínas que inhiben la apoptosis o incrementan la supervivencia celular sobre las células tumorales, de modo que contribuyen al fenómeno de la quimiorresistencia de los tumores. Uno de los ejemplos es la proteína nucleofosmina, que desempeña un papel central sobre la estimulación del ciclo celular, la inhibición de la apoptosis y se ha considerado un marcador de mal pronóstico en el cáncer (Ye K. (2005) Nucleophosmin/B23, a multifunctional protein that can regulate apoptosis. Cancer Biol Ther 4:918-923) . Asimismo, la enzima CK2 desempeña un importante papel sobre la supervivencia celular y en la resistencia de células tumorales a la apoptosis (Tawfic S., Yu S., Wang H., Faust R., Davis A., Ahmed

K. (2001) Protein kinase CK2 signal in neoplasia. Histol. Histopathol. 16:573-582) . Los hallazgos anteriores han revelado la elevación de la actividad de CK2 de 3 a 7 veces e tumores sólidos epiteliales respecto a los tejidos normales (Tawfic S., Yu S., y col., (2001) Protein kinase CK2 signal in neoplasia. Histol Histopatol. 16:573-582; Faust R.A., Gapany M., y col., (1996) Elevated protein kinase CK2 activity in chromatin of head and neck tumors: association with malignant transformation. Cancer Letters 101:31-35) . Además, la actividad de CK2 es un importante acontecimiento celular para la transformación maligna y constituye un marcador de la progresión tumoral (Seldin D.C., Leder P. (1995) Casein Kinase IIα transgene induced murine lymphoma: relation to theileroiosis in cattle. Science 267:894-897) . El hecho de que la fosforilación de CK2 representa una fuerte señal para proteger las célula tumorales de la apoptosis, conduce a la consideración de esta enzima como mediador antiapoptótico sobre la fisiología celular (Ahmed K., Gerber D.A., Cochet C. (2002) Joining the cell survival squad: an emerging role for protein kinase CK2. Trends Cell Biol, 12:226-229; Torres J., Rodriguez J., y col., (2003) Phosphor y lation-regulated cleavage of the tumor suppressor PTEN by caspase-3: implications for the control of protein stability and PTENprotein interactions. J Biol Chem, 278:30652-60) .

En conjunto, la fosforilación de CK2 es un acontecimiento bioquímico que representa una posible diana para la terapia del cáncer y los inhibidores específicos de este acontecimiento podrían conducir a candidatos a fármacos con perspectivas para el tratamiento del cáncer.

Diferentes grupos han desarrollado diferentes enfoques para inhibir la fosforilación de CK2 usando dos abordajes independientes: a) Inhibición directa de la subunidad catalítica alfa de CK2, b) apuntar directamente al dominio ácido de los sustratos de CK2 (patente WO 03/054002... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Combinación farmacéutica para administración simultánea, por separado o secuencial, que contiene un inhibidor peptídico del sitio de fosforilación sobre los sustratos de CK2 junto con un fármaco citostático farmacéuticamente aceptable mezclado con vehículos adecuados, en la que el inhibidor peptídico del sitio de fosforilación sobre los sustratos de CK2 comprende el péptido P15 (CWMSPRHLGTC) .

2. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el fármaco citostático es un compuesto químico que pertenece a platinos, taxoles y alcaloides de la vinca.

3. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la que dichos platinos están seleccionados de carboplatino y cisplatino, dichos taxoles están seleccionados de paclitaxel y docetaxel, y dichos alcaloides de la vinca están seleccionados de vincristina y vinblastina.

4. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el fármaco citostático está seleccionado de 5-fluorouracilo, doxorubicina, ciclofosfamida, mitomicina C, Velcade (bortezomib) , Iressa e Imatinib.

5. Una combinación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso en el tratamiento del cáncer.

6. Una combinación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso en el tratamiento de tumores sólidos y hematopoyéticos que son resistentes a fármacos citostáticos farmacéuticamente aceptables y en la que los ingredientes de la combinación farmacéutica se administran de forma simultánea, por separado o secuencialmente.

7. La combinación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con la reivindicación 5 o para su uso en el tratamiento de tumores sólidos y hematopoyéticos de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el inhibidor del sitio de fosforilación sobre los sustratos de CK2 es un péptido.

8. La combinación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con la reivindicación 6 o para su uso en el tratamiento de tumores sólidos y hematopoyéticos de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el inhibidor del sitio de fosforilación sobre los sustratos de CK2 se expresa en un vector de ADN.

Figura 1 Figura 2


 

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