Sistema terapéutico transdérmico para la administración del principio activo buprenorfina.

Sistema terapéutico transdérmico para la administración de buprenorfina a la piel,

que comprende una capa dorsal impermeable al principio activo, al menos una capa de matriz autoadhesiva que contiene el principio activo buprenorfina y al menos un ácido carboxílico y dado el caso una capa protectora que es susceptible de ser quitada antes del uso, caracterizado por el hecho de que la capa de matriz está hecha a base de polisiloxanos o poliisobutileno, la buprenorfina está disuelta en el ácido carboxílico o en los ácidos carboxílicos, y esta solución está dispersada en forma de gutículas en la capa de matriz.

Sistema terapéutico transdérmico para la administración del principio activo buprenorfina

[0001] La presente invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico con al menos un ácido carboxílico que determina la solubilidad de la buprenorfina en la capa matriz y es asimismo reabsorbible para la terapia del dolor con un claramente incrementando aprovechamiento del principio activo.

[0002] El principio activo buprenorfina (17-(cicloprop¡lmet¡l)-a-(1,1-d¡met¡let¡l)-4,5-epox¡-18,19-d¡h¡dro-3-hidroxi-6-metoxi- a-met¡l-6,14-etenomorf¡nan-7-metanol) es un opiato parcialmente sintético cuya ventaja frente a otros compuestos de esta clase de sustancias radica en una más alta eficacia. Esto significa que con dosis diarias de en torno a 1 mg puede lograrse ausencia de dolor en pacientes con cáncer o tumor con diagnóstico infausto en el estadio final. Además la buprenorfina se distingue del opioide sintético fentanilo y sus análogos en que su potencial de adicción es menor que el de estos compuestos. La desventaja consiste en que debido al alto peso molecular de la buprenorfina, que es de 467,64 daltons, resulta difícil llevarla a resorción transdérmica.

[0003] Sin embargo ya son obtenibles en el mercado sistemas transdérmicos con contenido de buprenorfina (como p. ej. el Transtec® o el Norspan®). En la patente alemana DE 39 39 376 C1 está descrita su forma de funcionamiento. El principio activo está disuelto homogéneamente en una matriz de poliacrilato, sirviendo de promotor de la permeación y solubilizante un ácido carboxílico.

[0004] Los sistemas en los que el principio activo está disuelto homogéneamente se distinguen por lo común por un bajo aprovechamiento del principio activo. El motivo de ello es el de que la actividad termodinámica del principio activo, que determina el aporte de principio activo, disminuye durante la aplicación debido al descenso de la carga de principio activo. Un aporte de principio activo uniforme durante todo el tiempo de aplicación se logra tan sólo mediante una carga de principio activo relativamente alta en comparación con la cantidad a aportar. De los datos publicados sobre el producto Transtec® 35 comercializado en Europa puede deducirse p. ej. un aprovechamiento del principio activo de únicamente un 17% a lo largo del espacio de tiempo de aplicación. Puesto que la buprenorfina es un principio activo caro, un más alto aprovechamiento del principio activo serla muy ventajoso desde el punto de vista de los costes.

[0005] Una carga lo menor posible del sistema con la buprenorfina, que pertenece a los anestésicos, y un contenido residual resultante de la misma lo más bajo posible tras el uso en los sistemas usados es además muy deseable desde el punto de vista de la seguridad.

[0006] La finalidad perseguida por la presente invención era por consiguiente la de desarrollar un sistema terapéutico transdérmico que con un claramente incrementado aprovechamiento del principio activo le hiciese al principio activo buprenorfina, del que es difícil lograr la reabsorción, accesible la aplicación transdérmica.

[0007] Esta finalidad es según la invención sorprendentemente alcanzada mediante un sistema terapéutico transdérmico para la administración de buprenorfina a la piel, en donde el sistema terapéutico transdérmico comprende una capa dorsal impermeable al principio activo, al menos una capa de matriz que es autoadhesiva y contiene el principio activo buprenorfina y al menos un ácido carboxílico, y dado el caso una capa protectora susceptible de ser desprendida antes del uso. La capa de matriz está hecha a base de polisiloxanos o poliisobutileno. La buprenorfina está disuelta en el ácido carboxílico o en los ácidos carboxllicos y esta solución está dispersada en forma de gutículas en la capa de matriz. Esto es tanto más asombroso, por cuanto que la buprenorfina, debido a sus conocidas propiedades fisicoquímicas, y en particular debido a su mala solubilidad, a su comparativamente alto punto de fusión de 216°C y a su ya mencionado alto peso molecular, tiende fácilmente a la cristalización. Por este motivo se usa un solvente con al menos un grupo ácido, para impedir la cristalización de la buprenorfina durante el almacenamiento de la forma medicinal. Tanto la propia buprenorfina como los ácidos carboxllicos tienen una extremadamente baja solubilidad en polisiloxanos o poliisobutileno. Debido a ello es posible disolver buprenorfina en un ácido carboxílico y dispersar esta solución en forma de gutículas en una capa de matriz hecha a base de polisiloxanos, preferiblemente de dimetilpolisiloxanos amino-resistentes, con particular preferencia de una mezcla de un dimetilpolisiloxano amino- resistente y un dimetilpolisiloxano no amino-resistente, estando el dimetilpolisiloxano no amino-resistente contenido en hasta un máximo de un 40% en peso, y preferiblemente en un porcentaje de un 2 a un 20% en peso, o de poliisobutileno como polímero base. Además es importante que la mezcla de buprenorfina y ácido carboxílico o ácidos carboxllicos sea liquida.

[0008] Habitualmente los ácidos carboxllicos que se usan son poco solubles en los solventes orgánicos de los adhesivos. Por consiguiente, la mezcla liquida de buprenorfina y ácido carboxílico puede ser dispersada en la solución del adhesivo, manteniéndose la dispersión tras haber sido quitado el solvente. La solubilidad de la buprenorfina depende en una capa de matriz de este tipo prácticamente tan sólo de la cantidad de ácido carboxílico o de ácidos carboxllicos. La cantidad de la solución dispersada puede ser de hasta un 40% en peso, no sobrepasándose preferiblemente un 20% en peso. El propio tamaño de las gutículas no deberla preferiblemente sobrepasar las 50 pm. El tamaño preferido depende además del espesor de la capa de matriz.

[0009] La Figura 1 muestra una representación esquemática de un sistema autoadhesivo unicapa de este tipo. En la Figura 2 está representado un sistema con capa de contacto con la piel, y la Figura 3 muestra un sistema multicapa con sobreparche. Ahí los distintos números de referencia significan lo siguiente:

1 Capa dorsal

2 Capa de matriz a base de polisiloxanos con gutículas dispersadas de una solución de buprenorfina en ácido carboxílico

3 Capa protectora a retirar antes del uso

4 Capa de contacto con la piel hecha a base de un adhesivo de poliacrilato

Capa autoadhesiva sin buprenorfina

6 Capa dorsal (p. ej. de color piel)

[0010] Puesto que los ácidos carboxílicos pueden ser asimismo reabsorbidos a través de la piel, se reduce durante el tiempo de aplicación su cantidad en el sistema y con la misma también la solubilidad a saturación de la buprenorfina. Gracias a ello se compensa la disminución de la actividad termodinámica de la buprenorfina, ocasionada por la liberación. La selección del ácido carboxílico se rige por la reabsorción a través de la piel, la cual, en comparación con la buprenorfina, es exactamente igual de rápida, y preferiblemente más rápida. Preferiblemente se usan ácidos carboxílicos líquidos a la temperatura de la piel. El ácido carboxílico o los ácidos carboxílicos se selecciona(n) de entre los miembros del grupo que consta de ácido oleico, ácido levulínico, ácido linólico y ácido linolénico. Con una adecuada realización se logra alcanzar estados sobresaturados durante el tiempo de aplicación. En los sistemas sobresaturados está incrementada la actividad termodinámica del principio activo y con la misma también la tasa de permeación por unidad de superficie en correspondencia con el factor de sobresaturación. Ventajosamente gracias a ello puede minimizarse la superficie de liberación y también la superficie del sistema. Durante el almacenamiento tanto la buprenorfina como el ácido permanecen en la matriz polímera, con lo cual el sistema está saturado al máximo durante este tiempo y queda excluida una recristalización del principio activo.

[0011] Otro aspecto de la invención concierne al efecto de que el aumento de la actividad termodinámica en tales sistemas con una liberación demasiado rápida del ácido puede conducir a que aumente excesivamente la tasa de permeación tras la aplicación. La consecuencia es la de que el sistema terapéutico transdérmico se agota prematuramente debido a una liberación del principio activo demasiado rápida. Se ha descubierto ahora que un efecto de este tipo se evita mediante la adición de otra capa hecha a base de poliacrilatos. Esta capa se encuentra preferiblemente entre la capa de matriz polímera con contenido de principio activo y la piel o bien entre la capa de matriz y la capa dorsal. Esta capa adicional se realiza preferiblemente como capa autoadhesiva de contacto con la piel

1. Sistema terapéutico transdérmico para la administración de buprenorfina a la piel, que comprende una capa dorsal Impermeable al principio activo, al menos una capa de matriz autoadhesiva que contiene el principio activo buprenorfina y al menos un ácido carboxíllco y dado el caso una capa protectora que es susceptible de ser quitada antes del uso, caracterizado por el hecho de que la capa de matriz está hecha a base de pollslloxanos o polllsobutlleno, la buprenorfina está disuelta en el ácido carboxíllco o en los ácidos carboxíllcos, y esta solución está dispersada en forma de gutículas en la capa de matriz.

2. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que el polisiloxano es un dlmetllpollslloxano amino-resistente.

3. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que el polisiloxano es una mezcla de un dlmetilpolisiloxano amino-resistente y un dlmetllpollsiloxano no amino-resistente, en donde el dlmetllpollslloxano no amino-resistente está contenido en un porcentaje de hasta un 40% en peso.

4. Sistema terapéutico transdérmico según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por el hecho de que el ácido carboxílico se difunde en la piel más rápidamente que el principio activo buprenorfina.

5. Sistema terapéutico transdérmico según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por el hecho de que la cantidad de la solución dispersada es de hasta un 40% en peso, y preferiblemente de hasta un 20% en peso.

6. Sistema terapéutico transdérmico según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por el hecho de que el ácido carboxílico es líquido a la temperatura de la piel.

7. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 6, caracterizado por el hecho de que el ácido carboxílico es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de ácido oleico, ácido levulínico, ácido llnóllco y ácido llnolénlco.

8. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 6 o 7, caracterizado por el hecho de que la buprenorfina y el ácido levulínico están en la misma relación en peso.

9. Sistema terapéutico transdérmico según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por el hecho de que se alcanza un aprovechamiento del principio activo bajo condiciones in vivo de al menos un 30%, preferiblemente de al menos un 40%, y con particular preferencia de al menos un 50%.

10. Sistema terapéutico transdérmico según una o varias de las reivindicaciones precedentes para su uso en la terapia del dolor.