Sales de clopidogrel y procedimiento de preparación.

Besilato de clopidogrel cristalino que tiene un patrón de difracción por rayos X en polvo según se ha representado en la Figura 2

,

que tiene un punto de fusión comprendido en la gama de 124 - 132 ºC.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IN2004/000112.

Solicitante: CADILA HEALTHCARE LIMITED.

Nacionalidad solicitante: India.

Dirección: ZYDUS TOWER, SATELLITE CROSS ROADS AHMEDEBAD 380 015, GUJARAT INDIA.

Inventor/es: LOHRAY,BRAJ, LOHRAY,VIDYA, DAVE,MAYANK.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D495/04 (Sistemas orto-condensados)

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Sales de clopidogrel y procedimiento de preparación.
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Fragmento de la descripción:

Sales de clopidogrel y procedimiento de preparación.

Campo de la invención

La presente invención describe ciertas sales de clopidogrel incluyendo sus hidratos y otros solvatos en forma cristalina, procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en medicina. El clopidogrel se comercializa como (S)-(+)-bisulfato de clopidogrel, útil como medicamento antiplaquetario para el tratamiento de aterosclerosis, infarto de miocardio, ataques fulminantes y muerte vascular. La presente invención describe también un método de tratamiento de tales desórdenes cardiovasculares usando las sales de la 1 presente invención o mezclas de las mismas, y composiciones farmacéuticas que las contienen. La presente invención se refiere también al uso de las sales de clopidogrel divulgadas en la presente memoria y a composiciones farmacéuticas que las contienen para la preparación de medicamentos para el tratamiento de desórdenes cardiovasculares.

Antecedentes de la invención

Los compuestos de la invención mencionados en la presente memoria, son sales farmacéuticamente aceptables del compuesto conocido mediante su nombre genérico clopidogrel, que tiene la estructura (I):

**(Ver fórmula)**

©

Éste se encuentra disponible en el mercado como sal bisulfato y lo comercializa Sanofi-Synthelabo como "Plavix" que tiene la fórmula general (II):

**(Ver fórmula)**

.h2so«

OD

El clopidogrel es un inhibidor de la agregación plaquetaria y se comercializa como agente antianginoso, agente antiplaquetario, y se ha encontrado que reduce los eventos mórbidos en personas con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida y enfermedades cerebrovasculares.

La aplicación terapéutica de clopidogrel como agente inhibidor de agregación plaquetaria de la sangre y como 25 agente anti-trombótico, y su preparación, han sido descritos en la Patente U.S. núm. 4.529.596. La Patente U.S. núm. 4.847.265 describe el procedimiento para la preparación de la sal sulfato de hidrógeno de clopidogrel.

Los polimorfos de bisulfato de clopidogrel han sido descritos en las Patentes U.S. núms. 6.54.4 y 6.429.21. Nosotros hemos divulgado polimorfos novedosos de bisulfato de clopidogrel en nuestra solicitud Internacional PCT núm. PCT/IN3/53.

La actual solicitante ha divulgado también procedimientos novedosos para la preparación de base de clopidogrel en la Patente U.S. núm. 6.635.763.

La Patente U.S. núm. 4.847.265 divulga el hecho de que el enantiómero dextrogiratorio de fórmula (I) de clopidogrel tiene una excelente actividad plaquetaria antiagregante, mientras que el enantiómero levogiratorio correspondiente de fórmula (I) es el menos tolerado de los dos enantiómeros y es menos activo. La Patente U.S. núm. 4.847.265 35 describe también otras varias sales del compuesto de fórmula (I), como sus sales de hidrocloruro, ácido carboxílico y ácidos sulfónicos. Específicamente, se prepararon sales de ácidos acético, benzoico, fumárico, maleico, cítrico, tartárico, gentísico, metanosulfónico, etanosulfónico, benzenosulfónico y lauril sulfónico. Sin embargo, de acuerdo con esta patente, esas sales precipitaron normalmente en forma amorfa y/o fueron higroscópicas haciendo que fueran difíciles de manipular a escala industrial. También, no se informaron de datos correspondientes a ninguna de 4 esas sales. La especificación describe también sales de ácido dobesílico (p.f. = 7 2C) y de ácido para-tolueno sulfónico, que tiene un punto de fusión de 51 2C, cuya purificación, tal y como se admite en la patente, resultó ser difícil.

Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad de preparar sales de clopidogrel que sean estables, fáciles de manipular, que puedan ser purificadas y puedan ser aprovechadas a escala industrial.

Mediante la presente describimos una sal farmacéuticamente aceptable de clopidogrel, en particular la sal de ácido benzenosulfónico en forma cristalina, incluyendo el hidrato y otros solvatos que están bien caracterizados, de flujo libre, fáciles de manipular y que tienen una alta pureza.

Objetos de la invención

Por lo tanto, un objeto de la presente invención consiste en preparar una nueva sal farmacéuticamente aceptable de clopidogrel. Más en particular, la presente invención pretende proporcionar una nueva forma de benzenosulfonato de clopidogrel, incluyendo el hidrato y otros solvatos en forma cristalina.

Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar procedimientos para preparar la nueva sal descrita en la presente memoria.

Un objeto adicional de la presente invención consiste en proporcionar las sales en forma pura, fáciles de manipular, de flujo libre y estables.

Un objeto adicional consiste en proporcionar un procedimiento de preparación de la sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención a escala industrial.

También es un objeto de la presente invención la provisión de composiciones farmacéuticas de la sal farmacéuticamente aceptable de clopidogrel de la presente invención, según se describe en la presente memoria.

Otro objeto consiste en proporcionar un uso de una composición que contiene la sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención en una cantidad terapéuticamente efectiva para la preparación de una medicina para el tratamiento de desórdenes cardiovasculares.

Sumario de la invención.

La presente invención describe sales farmacéuticamente aceptables de clopidogrel que incluyen el hidrato y otros solvatos en forma cristalina, un procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en medicina. Más en particular, la presente invención describe una nueva forma de benzenosulfonato de clopidogrel (o besilato de clopidogrel). También se describen procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en medicina.

Descripción de las figuras

Figura 1: XRD de besilato de clopidogrel amorfo;

Figura 2: XRD de besilato de clopidogrel cristalino;

Figura 3: DSC de besilato de clopidogrel cristalino.

Descripción detallada

La presente invención proporciona una sal farmacéuticamente aceptable de clopidogrel que tiene la fórmula general (III) que se proporciona a continuación:

**(Ver fórmula)**

en la que R representa fenil.

Más en particular, la presente invención describe una forma estable de benzenosulfonato de clopidogrel. La sal en forma hidratada o en otras formas solvatadas, está también abarcada por la presente invención. La sal puede estar presente en cualquier forma cristalina. La sal puede ser preparada haciendo reaccionar base de clopidogrel con el ácido correspondiente (ácido benzenosulfónico) en un solvente adecuado, a una temperatura comprendida en la gama de -3 2C a 5 2C, y a continuación, extrayendo el solvente. Los solventes adecuados pueden ser agua, metanol, etanol, acetona, propanol, n-butanol, n-pentanol, n-hexanol, n-heptanol, diclorometano, dimetil formamida, dimetil acetamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, éter, hexano, heptano, acetonitrilo o mezclas de los mismos. La extracción del solvente puede hacerse con preferencia a presión reducida.

En una realización preferida, la base de clopidogrel puede ser preparada conforme a procedimientos divulgados en el documento US 6.635.763.

La sal puede existir en forma libre de solvente o puede ser aislada como hidrato o como solvato. Los hidratos y solvatos de la sal de la presente invención constituyen otro aspecto de la invención.

La sal puede ser caracterizada mediante métodos adecuados conocidos en el estado de la técnica.

El benzeno sulfonato de clopidogrel (besilato de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1Besilato de clopidogrel cristalino que tiene un patrón de difracción por rayos X en polvo según se ha representado en la Figura 2,

que tiene un punto de fusión comprendido en la gama de 124 - 132 2C.

2.- Besilato de clopidogrel cristalino de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene entre ,1 - ,3% en peso de agua.

3.- Un procedimiento para la preparación de besilato de clopidogrel cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende las siguientes etapas:

I) disolver/poneren contacto base de clopidogrel en solventes adecuados;

ii) tratar el producto de la etapa (i) con ácido benzenosulfónico;

iii) extraer el solvente para obtener la sal.

4.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque los solventes adecuados se seleccionan a partir de agua, n-heptano, ciclohexano, éter de petróleo, éteres en los que cada radical alquil del éter se selecciona de forma independiente en el grupo consistente en metil, etil, propil, isopropil, butil, 1-butil, 2-butil y t- butil, o mezclas de los mismos.

5.- Una composición farmacéutica que comprende besilato de clopidogrel en forma cristalina, según se reivindica en una cualquiera de entre la reivindicación 1 o la reivindicación 2, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

6.- Uso de las sales de clopidogrel según se reivindica en una cualquiera de entre la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para la preparación de medicinas para el tratamiento de enfermedades asociadas a agregación plaquetaria.