Sal de napadisilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona como agonista del receptoradrenérgico beta2.

Una sal cristalina de mononapadisilato y/o heminapadisilato de 5-{2-{[6-{2.

2-difiuoro-2-feniletoxi ;tl exil]amino}-1hidroxietil ) -8-hidroxiquinolin-2 (1 H) -ona y sus solvatos farmacéuticamente aceptables.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/000975.

Solicitante: ALMIRALL, S.A.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: PUIG DURAN, CARLOS, MOYES VALLS,ENRIQUE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D215/26 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 215/00 Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína o quinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › Alcoholes; Sus éteres.

PDF original: ES-2384905_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Sal de napadisilato de 5- (2-{[6- (2 , 2-dinuoro-2-feniletoxi) hexil]amino }-1-hidroxietil }-8-hidroxiquinolin-2 (1 h }-ona como agonista del receptor adrenérgico 132

Campo de la invención La presente invención se refiere a sales cristalinas novedosas del ácido naftalen-1 , 5-disul fónico (napadisil atos) de 5

(2--[6- ( 2, 2-difluoro-2-feniletoxi ) hexil]amino}-1-hidroxiebl ) -8-hidroxiquinolin-2 (1 H}-ona, sus enantióm eros y sus sof/atos La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden las sales cristalinas, procedimientos de su uso para tratar enfermedades respiratorias asociadas a la acbvidad de los recepta-es adrenérgicos 132, y procedimientos e intermedios úbles para preparar tales sales Antecedentes de la invención Los agonistas de los receptores adrenérgicos 132 se administran de forma ventajosa directamente al aparato respiratorio por inhalación cuando se utilizan para el tratamiento de trastomos pulmonares o respiratorios Se han desalTOllado varios tipos de dispositrvos fallllacéuticos de inhalación para administrar los agentes terapéuticos por inhalación que incluyen los inhaladores de polvo seco (DPI) , inhaladores dosificadores (MOl) e inhaladores nebulizadores. Es muy deseable contar con una forma cristalina de los agonistas de los receptores adrenérgicos 132 que no sea ni higroscópica ni delicuescente y que tenga un punto de fusión relativamente alto que pellllita así micronizar el material sin descomposición o pérdida significativa de la cristalinidad para la preparación de las composiciones y formulaciones farmacéuticas para su uso en tales dispositivos El compuesto 5- (2-{[6-{2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]ami no}-1-hidroxietil }-8-hidroxiquinolin-2 ( 1 H) -ona se reivindica y se describe en la solicitud de patente publicada WO 2006/122788 A1

Aunque la 5- (2--[6- (2, 2-dinuoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil }-8-hidroxiquinolin-2 ( 1 H) -ona ha demostrado un comportamiento fallllacológico adecuado, se ha demostrado que es difícil obtenerla en forma de una sal que sea cristalina, no higroscópica ni delicuescente y que tenga un punto de fusión relativamente alto que permita su micronización Hasta la fecha no se ha descrito ninguna sal cristalina de 5-{2--[6-{2, 2-diftuoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxiebl}8-hidroxiquinolin-2 (1H}-ona que tenga las propiedades deseadas En consecuencia, existe la necesidad de formas salinas estables, no delicuescente s de este compuesto que tenga niveles aceptables de higroscopicidad y puntos de fusión relabvamente altos Sumario de la invención Mora se ha encontrado que se pueden obtener sales del ácido naltalen-1, 5-disulfónico de 5- (2-{[6-{2, 2-dinuoro-2

feniletoxi ;tl exil]amino}-1-hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona en una forma cristalina que no es ni higroscópica ni delicuescente y que tiene un punto de fusión relabvamente alto permitiendo así micronizar el material sin descomposición o pérdida significativa de cristalinidad La presente invención da a conocer una sal cristalina de mononapadisilato y/o heminapadisilato de 5- (2-{[6-{2, 2diftuoro-2-feniletoxi ;tl ex il]amino}-1-hidroxietil ) -8-hidroxiquinolin-2 (1 H}-ona y sus sONatos fallll acéuticam ente aceptables Típicamente, las sales cristalinas del áci do naftalen-1 , 5-disulfónico de la invención tienen la fórmula (1)

~~o~

"" , ,

h

b b

'"

~

.".

o "

(1)

en la que n tiene un valor de 1 o 2

La presente invención proporciona de forma particular la sal cristalina en forma de una sal mononapadisilato o en forma de una sal heminapadisilato y sus solvatos.

La invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende una sal de la invención y un vehículo farmacéutica mente aceptable. La invención proporciona además combinaciones que comprenden una sal de la invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales y composiciones farmacéuticas que comprenden tales combinaciones.

La invención proporciona además procedimientos de síntesis e intermedios que se describen en la presente memoria, que son útiles para preparar sales de la invención.

La invención proporciona también una sal de la invención tal como se describe en la presente memoria para su uso en asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un mamífero.

Descripción breve de las figuras.

La figura muestra el difractograma XRPD de la sal heminapadisilato de 5- (2-{[6- (2.2-difluoro-2feniletoxi) hexil]amino}-1 (R) -hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1 I-I) -ona. El eje Y representan intensidad (cuentas) . El eje X representa 2 Theta (') .

La figura 2 muestra el termograma DSe de la sal heminapadisilato de 5- (2-{[6- (2.2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino) 1 (R) -hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1 I-I) -ona. El eje Y representa energía (VV) . El eje X representa temperatura ('C) .

La fígura 3 muestra el termograma TGA de la sal hemínapadísílato de 5- (2-{[6- (2.2-dífluoro-2-feníletoxí) hexíl]amíno) 1 (R) -hídroxíetíl) -8-hídroxíquínolín-2 (1 I-I) -ona. El eje Y representa peso ('lo) . El eje X representa temperatura ('C) .

Descripción detallada de la invención Cuando se describen las sales, composiciones y procedimientos de la invención, los siguientes términos tienen los siguientes significados, a no ser que se indique lo contrario.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un paciente que necesita el tratamiento.

El término "tratamiento" tal como se usa en la presente memoria se refiere al tratamiento de una enfermedad o afección médica en un paciente humano que incluye:

(a) prevenir que se produzca la enfermedad o afección médica, es decir, tratamiento profiláctico de un paciente;

(b) mejorar la enfermedad o afección médica, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o afección médica en un paciente;

(c) suprimir la enfermedad o afección médica, es decir, ralentizar el desarrollo de la enfermedad o afección médica en un paciente; o

(d) aliviar los síntomas de la enfermedad o afección médica en un paciente.

La frase "enfermedad o afección pulmonar asociada a la actividad de los receptores adrenérgicos ~2" incluye todos los estados de enfermedad y/o afecciones pulmonares que se conocen hasta ahora, o que se encuentren en el futuro, que están asociados a la actividad de los receptores adrenérgicos ~2. Tales estados de enfermedad incluyen, pero sin limitación a los mismos, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (incluyendo bronquitis crónica y enfisema) .

El término "solvato" se refiere a un complejo o agregado formado por una o más moléculas de un soluto, es decir una sal de la invención o una sal farmacéutica mente aceptable de la misma, y una o más disolventes. Tales solvatos son habitualmente sólidos cristalinos que tienen una proporción molar entre el soluto y el disolvente sustancialmente fija. Los disolventes representativos incluyen a modo de ejemplo, agua, etanol, isopropanol y similares. Cuando el disolvente es agua, el solvato que se forma es un hidrato.

Se apreciará que en la expresión "o solvato o estereoisómero del mismo" se pretende incluir todas las permutaciones de solvatos y estereoisómeros, tales como un solvato de un estereoisómero de una sal de fórmula (1) .

Las sales de la invención contienen un centro quiral. Por consiguiente, la invención incluye mezclas racémicas, enantiómeros y mezclas enriquecidas en uno de los enantiómeros. El alcance de la invención, tal como se describe y se reivindica, abarca las formas racémicas de las sales así como los enantiómeros individuales y mezclas enriquecidas en los enantiómeros.

De interés particular son las sales:

Napadísílato de (R. S) 5- (2-{[6- (2.2-dífluoro-2-feníletoxí) hexíl]amíno}-1-hídroxíetíl) -8-hídroxíquínolín-2 (1 I-I) -ona.

Napad isilato de 5- (2-{[6- (2, 2-d illuoro-2-len iletoxi) hexi I]ami no}-1 (R) -h id roxietil) -8-h id rox iq u i nol in -2 (1 I-I) -ona, Heminapadisi lato de (R, S) 5- (2-{[6- (2, 2 -d ill uoro-2-len i letox i) hex il]amino}-1-h idroxieti 1) -8-hid rox iq u i noli n-2 (1 I-I) -ona, Heminapad isilato de 5- (2-{[6- (2, 2-d ill uoro-2-len iletoxi) hexi I]ami no}-1 (R)... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una sal cristalina de mononapadisilato y/o heminapadisilato de 5-{2-{[6-{2.2-difiuoro-2-feniletoxi ;tl exil]amino}-1hidroxietil ) -8-hidroxiquinolin-2 (1 H) -ona y sus solvatos farmacéuticamente aceptables

2. Una sal. de acuerdo con la rervindicación 1. que tiene la fÓllllula (1)

o "

(1)

en la que n tiene un valor de 1 o 2 y sus sof/atos farmacéuticamente aceptables

3. Una sal de acuerdo con la rervindicación 2 en la que n tiene el valor de 2

4. Una sal de acuerdo con la rervindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste en Napadisilato de (R. S) 5-{2-jJ:6- (2.2-difiuoro-2-feniletoxi ;tlexil]amino }-1-hidroxietil ) -8-hidroxiquinolin-2 ( 1 H ) -ona. N a pad is i lato de 5- ( 2-jJ:6- ( 2. 2-di flu oro-2-feni I etox i ;tl exi l]a m i no}-1 (R) -h i droxi eti I ) -8-hi droxi q ui nol i n-2 ( 1 H ) -0 na. H e m in ap adi si lato de (R. S) 5- ( 2-jJ:6- (2 .2-d i n u oro-2-fe ni letoxi ) hexi I]am in o }-1-hi drox ieti I) -8-hid roxi qu inol in-2 ( 1 H }-0 na. H e m in ap adi si lato de 5- (2 -{[6- (2 .2-di flu oro-2-fen i letoxi ) hex i I]am in 0}-1 ( R) -hi drox i etil ) -8-h id roxi qu in 01 in-2 ( 1 H ) -ona.

y sus solvatos fallllacéuticamente aceptables 5. Una sal de acuerdo con la rervindicación 4 que se selecciona del grupo que consiste en H e m in ap adi si lato de (R. S) 5- ( 2-jJ:6- (2 .2-d i n u oro-2-fe ni letoxi ) hexi I]am in o }-1-hi drox ieti I ) -8-h id roxi qu inol in-2 ( 1 H ) -0 na. H e m in ap adi si I ato de 5- (2 -{[6- (2 .2-di flu oro-2-fen i letoxi ) hex i I]am in 0}-1 ( R) -hi drox i etil ) -8-h id roxi qu in 01 in-2 ( 1 H ) -ona.

y sus solvatos fallllacéuticamente aceptables

6. Una sal de acuerdo con la rervindicación 5. que es heminapadisilato de 5- (2-{[6- (2.2-difluoro-2feniletoxi ;tl exil]amino}-1 (R) -Ilidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona. o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de acuerdo con una cualquiera de las rervindicaciones 1 a 6 y un vehículo fallllacéuticamente aceptable

8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7. en la que la composición se fórmula para su administración por inhal ación

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 u 8. en la que la composición comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la rervindicación 9. en la que el otro agente terapéutico es un corbcosteroide. un agente anticolinérgico. y/o un inhibidor de PDE4

11. La composición farmacéutica de acuerdo con la rervindicación 10. en la que el otro agente terapéubco es un corticosteroide que se selecciona del grupo que consiste en prednisolona. metilprednisolona. dexametasona. cipecilato de dexametasona. nafiocort. defiazacort. acetato de halopredona. budesonida. dipropionato de beclometasona. hidrocortisona. acetonida de triamcinolona. acetonida de nuocinolona. nuocinonida. pivalato de clocortolona. acepo nato de metilprednisolona. palmitato de dexametasona. tipredano. aceponato de hidrocortisona.

prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, furoato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de butixocort, RPR-106541, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, propionato de betametasona butirato, flunisolida, prednisona, fosfato sódico de dexametasona, triamcinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, fosfato sódico de prednisolona y probutato de hidrocortisona.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el otro agente terapéutico es un agente anticolinérgico que se selecciona del grupo constituido por sales de tiotropio, sales de oxitropio, sales de flutropio, sales de ipratropio, sales de glicopirronio, sales de trospio, revatropato, espatropato, sales de 3-[2-Hidroxi

2, 2-bis (2-tienil) acetoxi]-1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, sales de 1- (2-Feniletil) -3- (9H-xanten-9ilcarboniloxi) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, sales de éster endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilico del ácido 2-oXQ1 , 2, 3, 4-tetrahidroquinazolina-3-carboxilico (DAU-5884) , 3- (4-Bencilpiperazin-1-il) -1-ciclobutil-1-hidroxi-1-fenilpropan2-ona (NPC-14695) , N-[1- (6-Aminopiridin-2-ilmetil) piperidin-4-il]-2 (R) -[3, 3-difluoro-1 (R) -ciclopentil]-2-hidroxi-2fenilacetamida (J-1 04135) , 2 (R) -Ciclopentil-2-hidroxi-N-[1-[4 (S) -metilhexil]piperidin-4-il]-2-fenilacetamida (J-1 06366) , 2 (R) -Ciclopentil-2-hidroxi-N-[1- ( 4-metil-3-pentenil) -4-piperidinil]-2-fenilacetamida (J-1 04129) , 1-[4- (2-Aminoetil) piperidin-1-il]-2 (R) -[3, 3-difluorociclopent-1 (R) -il]-2-hidroxi-2-feniletan-1-ona (Banyu-280634) , N-[N-[2-[N-[1- (Ciclohexilmetil) piperidin-3 (R) -ilmetil]carbamoil]etil]carbamoilmetil]-3, 3, 3-trifenilpropionamida (Banyu CPTP) , éster 4- (3azabiciclo[3.1.0]hex-3-il) -2-butinilico del ácido 2 (R) -ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético (Ranbaxy 364057) , UCB101333, OrM3 de Merck, sales d.

7. endo- (2-hidroxi-2, 2-difenilacetoxi) -9, 9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0 (2, 4) ]nonano, sales de 7- (2, 2-difenilpropioniloxi) -7, 9, 9-trimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0·2, 41nonano, 7

hidroxi-7, 9, 9-trimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0*2, 4*]nonato, sales de éster del ácido 9-metil-9H-fluoren-9carboxílico, todos ellos opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, y opcionalmente en forma de sus sales de adición de ácidos farmacológicamente compatibles.

13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el otro agente terapéutico es un inhibidor de PDE4 que se selecciona del grupo constituido por denbufilina, rolipram, cipamfilina, arofilina, filaminast, piclamilast, mesopram, clorhidrato de drotaverina, lirimilast, roflumilast, cilomilast, oglemilast, apremilast, ácido 6-[2

(3, 4-Dietoxifeni l) tiazol-4-i 1] pirid i n-2-carboxi 1 ico (tetomilast) , (R) - (+) -4-[2- (3-C iclopentilox i-4-metox ifen i 1) -2-fen ileti 1]pirid ina, N - (3, 5-Dicloro-4-piridi n il) -2-[1- (4-fluorobenci 1) -5-h id roxi -1 H-i ndol-3-il]-2-oxoacetamida (G SK -8424 70) 9- (2Fluorobencil) -N6-metil-2- (trifluorometil) adenina, N- (3, 5-Dicloro-4-piridinil) -8-metoxiquinolina-5-carboxamida, N-[9Metil-4-oxo-1-fenil-3, 4, 6, 7 -tetrahidropirrolo[3, 2, 1-jk][1 , 4]benzodiazepin-3 (R) -il]piridin-4-carboxamida, clorhidrato de 3[3- (C iclopentilox i) -4-metoxi bencil]-6- ( eti lami no) -8-isopropil-3H-pu ri na, 4-[6, 7 -D ietox i-2, 3-bis (hid roxi meti 1) naftalen -1-il]1- (2-metox ieti 1) pirid in -2 ( 1 H) -ona, 2-carbometoxi-4-ciano-4- (3-ciclopropi Imetoxi-4-d ifl u rorometoxifen il) ciclohexan 1ºna, cis [4-ciano-4- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil) ciclohexan-1-01, y ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22 (Supl. 45) : Resumen 2557) .

14. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13 en la que el otro agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en furoato de mometasona, ciclesonida, budesonida, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, sales de tiotropio, sales de glicopirrolio, sales de 3-[2-Hidroxi-2, 2

bis (2-tienil) acetoxi]-1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabicic10[2.2.2]octano, sales de 1- (2-Feniletil) -3- (9H-xanten-9-ilcarbo

niloxi) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, rolipram, roflumilast y cilomilast.

15. Una combinación que comprende una sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y uno o más agentes terapéuticos adicionales, tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14.

16. Una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 14, para uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un mamífero.

17. Una salo una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un mamífero de acuerdo con la reivindicación 16, donde la salo composición farmacéutica se administra con uno o más agentes terapéuticos adicionales, como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14.

 

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