PROCESO PARA LA PREPARACION DE SALES DE N-ALQUILO CUATERNARIO DE ALCALOIDES DE MORFINANO.
Un proceso para la preparación de un derivado cuaternario de un morfinano N-sustituido ternario,
comprendiendo dicho proceso poner en contacto un sustrato de alcaloide de morfinano N-sustituido terciario con un agente alquilante en un sistema disolvente anhidro, que comprende menos de 0,5% en peso de agua, en donde el sistema disolvente, comprende un disolvente aprótico dipolar seleccionado el grupo que consiste en dimetilacetamida, dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidinona, hexametilfosforamida y sus mezclas con un disolvente aprótico dipolar que constituye al menos 25% en peso del sistema disolvente, llevándose a cabo la reacción dentro de un intervalo de temperatura de 55ºC a 85ºC, teniendo el sustrato de alcaloide de morfinano terciario N-sustituido la estructura de Fórmula 1 y teniendo el derivado cuaternario la estructura de Fórmula 1A: **(Ver fórmula)** en donde A es -C(O)-, -C(S)-, -C(=CH2)-, -CH(A1)- o -C(A1)=, A1 es hidroxi, alcoxi o aciloxi, cada R es independientemente hidrocarbilo. R 1 es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido, R 2 es hidrocarbilo o sustituido hidrocarbilo, X zeta es un anión, Y, si está presente, es hidrógeno, hidroxi, alcoxi aciloxi, -OTHP1, -OSiR3, -OBn, -OBs, -OTs o -OMs, Z es hidroxi, alcoxi, -OTHP1, -OSiR3, -OBn, -OBs, -OTs o -OMs y las líneas de trazos discontinuos entre los átomos de carbono de las posiciones 6 y 7, 7 y 8, y 8 y 14, respectivamente, representan: (i) enlaces sencillos carbono-carbono, (ii) enlaces sencillos carbono-carbono ente las posiciones 6 y 7 y entre las posiciones 8 y 14, y un doble enlace entre las posiciones 7 y 8, o (iii) enlaces dobles carbono-carbono conjugados entre las posiciones 6 y 7 y las posiciones 8 y 14, con la condición de que Y no está presente si existe un doble enlace entre los carbonos de las posiciones 8 y 14
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W03035463US.
Solicitante: MALLINCKRODT INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 675 MCDONNELL BOULEVARD, P.O.BOX 5840,ST. LOUIS, MISSOURI 63134.
Inventor/es: HALVACHS, ROBERT, E., CANTRELL, GARY, L..
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 30 de Septiembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D489/08 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 489/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos 4 aH-8,9 c-imino-etano-fenantro [4, 5-b, c, d] furano, p. ej. derivados de 4,5-epoxi morfinano de fórmula:. › Atomo de oxígeno.
Clasificación PCT:
- C07D489/02 C07D 489/00 […] › con átomos de oxígeno unidos en las posiciones 3 y 6, p. ej. morfina, morfinona.
Clasificación antigua:
- C07D489/02 C07D 489/00 […] › con átomos de oxígeno unidos en las posiciones 3 y 6, p. ej. morfina, morfinona.
Fragmento de la descripción:
Proceso para la preparación de sales de N-alquilo cuaternario de alcaloides de morfinano.
Fundamento de la invención
La presente invención se refiere generalmente a un proceso para la síntesis y/o recuperación de sales de N-alquilo cuaternario de alcaloides de morfinano.
Los derivados cuaternarios de N-metilo de alcaloides de morfinano, tal como naltrexona, ((5a)-17-(ciclopropil- metil)-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-ona a veces denominada N-ciclopropilmetil-noroximorfona) y naloxona ((5a)-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-17-(2-propenil)morfinan-6-ona a veces denominada N-alil-naroximorfona) tienen propiedades farmacológicas útiles como potentes antagonistas de los receptores mu. Dichos compuestos se unen a los receptores periféricos localizados principalmente en el tracto gastrointestinal, actuando como antagonistas y mitigan eficazmente algunos de los efectos secundarios indeseables de la terapia con opiáceos, tal como estreñimiento y nauseas. Sin embargo, debido a su carga iónica, no atraviesan la barrera hematoencefálica del sistema nervioso central; por tanto, la actividad central de los opiáceos responsables del dolor no se bloquea en presencia de estos derivados cuaternarios.
En la Patente Nº 4.176.186, Goldberg et al., describen generalmente la preparación de derivados cuaternarios de ciertos alcaloides de morfinano por cuaternización de un alcaloide de morfinano N-sustituido terciario con un agente metilante, tal como bromuro de metilo, yoduro de metilo o dimetilsulfato. Goldberg et al., describen que el agente metilante por si mismo puede usarse como disolvente o, alternativamente, otro medio disolvente, tal como metanol, etanol u otros alcoholes, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, nitrometano o triamida hexametilfosfórica. Goldberg et al., establecen que prefieren especialmente acetona y, en su Ejemplo 5, disuelven la N-ciclopropilmetilnoroxi-morfona en una mezcla que consiste en 50 ml de acetona absoluta y 0,5 ml de dimetilformamida y luego mezclan la solución resultante con bromuro de metilo. El bromuro de metilo se usó en un exceso, mayor que seis veces molar con respecto a la base libre, durante un periodo de 3 semanas en un recipiente a presión.
Sumario de la invención
Entre los diversos aspectos de la presente invención se encuentra un proceso mejorado para la preparación y/o recuperación de alcaloides de morfinanos cuaternarios.
Dicho brevemente, por tanto, la presente invención es un proceso para la preparación de un derivado de amonio cuaternario de alcaloides de morfinano. El proceso comprende poner en contacto un alcaloide de morfinano N-sustituido terciario con un agente alquilante, tal como haluro de alquilo en un sistema disolvente anhidro que comprende menos de 0,5% de agua, en donde el sistema disolvente comprende un disolvente dipolar aprótico seleccionado del grupo que consiste en dimetilacetamida, dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidona, hexametilfosforamida y sus mezclas con un disolvente dipolar aprótico que constituye al menos 25% en peso del sistema disolvente, llevándose a cabo la reacción dentro de un intervalo de temperatura de 55ºC a 85ºC.
La presente invención se dirige además a un proceso para separar una mezcla líquida que contiene un alcaloide de 3-alcoximorfinano y un alcaloide de 3-hidroximorfinano. El proceso comprende poner en contacto la mezcla con una base fuerte, convirtiendo con ello el alcaloide de 3-hidroxi-morfinano en una sal, precipitar la sal, pero no el alcaloide de 3-alcoximorfinano del líquido, y separar la sal precipitada del alcaloide de 3-alcoximorfinano.
Otros objetos y aspectos de esta invención serán en parte evidentes y en parte explicados en lo que sigue.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Entre los diversos aspectos de la presente invención se encuentra un proceso para la N-alquilación de bases alcaloides de morfinano ternarias. El producto de la N-alquilación es un derivado de alcaloide de morfinano cuaternario.
En una realización, la base alcaloide de morfinano ternaria se representa por la Fórmula 1 y el producto se representa por la Fórmula 1A.
en donde
las líneas de trazos discontinuos entre los átomos de carbono de las posiciones 6 y 7, 7 y 8, y 8 y 14, respectivamente, representan: (i) enlaces sencillos carbono-carbono, (ii) enlaces sencillos carbono-carbono ente las posiciones 6 y 7 y entre las posiciones 8 y 14, y un doble enlace entre las posiciones 7 y 8, o (iii) enlaces dobles carbono-carbono conjugados entre las posiciones 6 y 7 y las posiciones 8 y 14, con la condición de que Y no está presente si existe un doble enlace entre los carbonos de las posiciones 8 y 14.
En una realización, la base alcaloide de morfinano ternaria está representada por la Fórmula 2 y el producto está representado por la Fórmula 2A:
en donde
Alcaloides de morfinano ternario representativos que caen dentro del alcance de la Fórmula 2 incluyen naltrexona ((5a)-17-(ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-ona), oximorfona ((5a)-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-17-metilmorfinan-6-ona), oxicodona ((5a)-4,5-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metilmorfinan -6-ona), hidromorfona ((5a)-4,5-epoxi-3-hidroxi-17-metilmorfinan-6-ona), naloxona ((5a)-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-17-(2-propenil)morfinan-6-ona), nalmefeno ((5a)-17-(ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-6-metilenemorfinan-3,14-diol) y nalbufina ((5a)-17-(ciclobutilmetil)-4,5-epoximorfinan-3,5,14-triol). Alcaloides de morfinano ternarios y sus derivados cuaternarios preferidos que caen dentro del alcance de las Fórmulas 2 y 2A corresponden a las Fórmulas 2' y 2A'.
en donde R1, R2, Xominus, Y y Z son como se han definido en relación con las Fórmulas 2 y 2A y A10 es oxígeno, azufre o metileno; en una realización, A10 es preferiblemente oxígeno o metileno. Los alcaloides de morfinano ternarios que caen dentro del alcance de la Fórmula 2' incluyen naltrexona, oximorfona, oxicodona, hidromorfona, naloxona y nalmefeno. Otros alcaloides de morfinano ternarios y sus derivados cuaternarios preferidos que caen dentro del alcance de las Fórmulas 2 y 2A corresponden a las Fórmulas 2'' y 2A''.
Reivindicaciones:
1. Un proceso para la preparación de un derivado cuaternario de un morfinano N-sustituido ternario, comprendiendo dicho proceso poner en contacto un sustrato de alcaloide de morfinano N-sustituido terciario con un agente alquilante en un sistema disolvente anhidro, que comprende menos de 0,5% en peso de agua, en donde el sistema disolvente, comprende un disolvente aprótico dipolar seleccionado el grupo que consiste en dimetilacetamida, dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidinona, hexametilfosforamida y sus mezclas con un disolvente aprótico dipolar que constituye al menos 25% en peso del sistema disolvente, llevándose a cabo la reacción dentro de un intervalo de temperatura de 55ºC a 85ºC, teniendo el sustrato de alcaloide de morfinano terciario N-sustituido la estructura de Fórmula 1 y teniendo el derivado cuaternario la estructura de Fórmula 1A:
en donde
las líneas de trazos discontinuos entre los átomos de carbono de las posiciones 6 y 7, 7 y 8, y 8 y 14, respectivamente, representan: (i) enlaces sencillos carbono-carbono, (ii) enlaces sencillos carbono-carbono ente las posiciones 6 y 7 y entre las posiciones 8 y 14, y un doble enlace entre las posiciones 7 y 8, o (iii) enlaces dobles carbono-carbono conjugados entre las posiciones 6 y 7 y las posiciones 8 y 14, con la condición de que Y no está presente si existe un doble enlace entre los carbonos de las posiciones 8 y 14.
2. El proceso de la reivindicación 1, en donde el sustrato de alcaloide de morfinano N-sustituido terciario está representado por Fórmula 2 y el derivado cuaternario está representado por la Fórmula 2A:
en donde
Y es hidrógeno, hidroxi, alcoxi o aciloxi, y
Z es hidroxi, alcoxi o aciloxi.
3. El proceso de la reivindicación 2, en donde el sustrato de alcaloide de morfinano N-sustituido terciario es: naltrexona ((5a)-17-(ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-ona), oximorfona ((5a)-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-17-metilmorfinan-6-ona), oxicodona ((5a)-4,5-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metilmorfinan -6-ona), hidromorfona ((5a)-4,5-epoxi-3-hidroxi-17-metilmorfinan-6-ona), naloxona ((5a)-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-17-(2-propenil)morfinan-6-ona), nalmefeno ((5a)-17-(ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-6-metilenmorfinan-3,14-diol) o nalbufina ((5a)-17- (ciclobutilmetil)-4,5-epoximorfinan-3,5,14-triol).
4. El proceso de la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde el agente alquilante es bromuro de metilo.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 4, en donde dicho proceso se lleva a cabo a una presión de menos de 1,25 atmósferas.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 5 en donde el disolvente aprótico dipolar constituye al menos 75% en peso del sistema disolvente.
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 4, 5 ó 6, en donde dicho disolvente aprótico dipolar es 1-metil-2-pirrolidinona.
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y y Z son independientemente -OCH3, -OAc, -OTHP, -OSiR3, -OBn, -OBz, -OBs, -OTs, o -OMs en donde cada R es independientemente hidrocarbilo.
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho sistema disolvente anhidro contiene menos de 0,2% en peso de agua y se mantiene en una atmósfera exenta de humedad en un recipiente de reacción.
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho sistema disolvente anhidro contiene menos de 0,1% en peso de agua.
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho sistema disolvente anhidro contiene menos de 0,05% en peso de agua.
12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde dicho agente alquilante es un agente metilante.
13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde agente alquilante es bromuro de metilo.
14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde dicho agente alquilante y dicho sustrato están presentes en una relación molar entre 1:1 y 1,5:1, respectivamente.
15. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde dicho agente alquilante y dicho sustrato están presentes en una relación molar de aproximadamente 1,25:1, respectivamente.
16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho sistema disolvente anhidro y dicho sustrato están presentes en una relación de volumen a peso de 1,5:1 - 1,75:1.
17. El proceso de la reivindicación 1, en donde el sustrato de alcaloide de morfinano N-sustituido terciario está representado por la Fórmula 3 y el derivado cuaternario está representado por la Fórmula 3A:
en donde:
18. El proceso de la reivindicación 17, en donde el sustrato de alcaloide de morfinano N-sustituido terciario es morfina ((5a,6a)-7,8-dideshidro-4,5-epoxi-17-metilmorfinano-3,6-diol), codeína ((5a,6a)-7,8-dideshidro-4,5-epoxi-3-metoxi-17-metilmorfinano-6-ol), codeinona ((5a)-7,8-dideshidro-4,5-epoxi-3-metoxi-17-metilmorfinano-6-ona) o 14-hidroxi-codeinona ((5a)-7,8-dideshidro-4,5-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metilmorfinan-6-ona).
19. El proceso de la reivindicación 17 o 18, en donde el agente alquilante es bromuro de metilo.
20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17 a 19, en donde dicho procedimiento se lleva a cabo a una presión de menos de 1,25 atmósferas.
21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17 a 19 ó 20, en donde el disolvente aprótico dipolar constituye al menos 75% en peso del sistema disolvente.
22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el sustrato de alcaloide de morfinano es tebaína.
23. El proceso de la reivindicación 22, en donde el agente alquilante es bromuro de metilo.
24. El proceso de acuerdo con la reivindicación 22 ó 23, en donde dicho proceso se lleva a cabo a una presión de menos de 1,25 atmósferas.
25. El proceso de acuerdo con la reivindicación 22 a 24, en donde el disolvente aprótico dipolar constituye al menos 75% en peso del sistema disolvente.
26. El proceso de la reivindicación 1, en donde el sustrato de alcaloide de morfinano N-sustituido terciario está representado por la Fórmula 4 y el derivado cuaternario está representado por la Fórmula 4A:
en donde
27. El proceso de la reivindicación 1, en donde el sustituyente Z de Fórmula 1 es hidroxi y la puesta en contacto del sustrato de alcaloide de morfinano N-sustituido terciario con el agente alquilante produce una mezcla líquida de derivados cuaternarios, siendo uno un derivado de 3-alcoximorfinano cuaternario y siendo otro un derivado de 3-hidroximorfinano cuaternario, y el proceso comprende además separar el derivado de 3-alcoximorfinano cuaternario del 3-hidroximorfinano cuaternario, comprendiendo la separación:
poner en contacto la mezcla líquida de derivado cuaternario con una base fuerte, convirtiendo por tanto el derivado de 3-hidroximorfinano cuaternario en una sal,
precipitar la sal, pero no el derivado de 3-alcoximorfinano cuaternario en la mezcla líquida, y
separar la sal precipitada del derivado de 3-alcoximorfinano cuaternario.
28. El proceso de la reivindicación 27, en donde dicha base fuerte se selecciona de metóxido sódico, hidróxido sódico y carbonato de potasio.
29. El proceso de la reivindicación 27, que comprende además recuperar el derivado de 3-hidroximorfinano cuaternario de las sal precipitada, comprendiendo la recuperación:
disolver la sal precipitada en una mezcla de metanol/agua,
ajustar el pH de la mezcla metanol/agua a 0,5 a 1, y
someter la mezcla metanol/agua a condiciones en las cuales el derivado de 3-hidroximorfinano cuaternario precipita de la mezcla,
en donde dicha mezcla metanol/agua tiene una relación en volumen de metanol a agua de aproximadamente 2:1.
30. El proceso de la reivindicación 29, en donde dicho Ph se ajusta con ácido bromhídrico.
31. El proceso de la reivindicación 27, en donde el derivado de 3-alcoximorfinano cuaternario es un derivado de 3-metoxi cuaternario de naltrexona o naloxona.
Patentes similares o relacionadas:
Preparación de analgésicos opiáceos por alquilación reductiva, del 29 de Abril de 2020, de JOHNSON MATTHEY PUBLIC LIMITED COMPANY: Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (A), (B) o (C): **(Ver fórmula)** en donde P es independientemente un H, CH3 o un grupo protector […]
Proceso para preparar intermedios de buprenorfina, del 29 de Abril de 2020, de JOHNSON MATTHEY PUBLIC LIMITED COMPANY: Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (Ib), **(Ver fórmula)** en donde: R30 es un grupo protector de alcohol; R31 es H o OH; […]
Sales de nalmefeno como medicamentos para reducir el consumo de alcohol o para evitar el consumo de alcohol excesivo, del 11 de Septiembre de 2019, de H. LUNDBECK A/S: Una sal del compuesto de fórmula [I]**Fórmula** la cual sal se selecciona entre la sal hidrógeno adipato, la sal hidrógeno malonato, la sal […]
Preparación conveniente de morfinan-6-oles N-sustituidos a partir de morfinan-6-ona, del 7 de Agosto de 2019, de SpecGx, LLC: Un método para preparar un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** comprendiendo el método poner en contacto un compuesto de fórmula (II)**Fórmula** con un agente […]
Derivado cristalino de 6,7-insaturado-7-carbamoilmorfinano y método de producción del mismo, del 3 de Julio de 2019, de SHIONOGI & CO., LTD.: Una sal de ácido p-toluenosulfónico de un compuesto de la fórmula (IA):**Fórmula** o un hidrato de dicha sal de ácido p-toluenosulfónico.
Un método de preparación de oxicodona, del 13 de Junio de 2019, de JOHNSON MATTHEY PUBLIC LIMITED COMPANY: Un procedimiento de preparación de una solución acuosa de aducto ácido de la oxicodona, comprendiendo dicho procedimiento la hidrogenación de una solución acuosa de 14-hidroxicodeinona […]
Producción de 6-hidroximorfinanos sin el aislamiento de intermedios, del 29 de Mayo de 2019, de SpecGx, LLC: Un procedimiento en un recipiente, de múltiples etapas en el que no se aíslan compuestos intermedios, para preparar un compuesto de Fórmula (IV) a partir de […]
Proceso para la síntesis de morfinanos sustituidos, del 10 de Abril de 2019, de Alkermes Pharma Ireland Limited: Un compuesto que tiene la estructura**Fórmula**