Inventos patentados en España.

Inventos patentados en España.

Inventos patentados en España en los últimos 80 años. Clasificación Internacional de Patentes CIP 2013.

PROCEDIMIENTO DE PRODUCCIÓN DE CRISTALES DE UN DERIVADO DE ACIDO BENZOICO.

Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen:

Un procedimiento para preparar un cristal de ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)carbamoil]benzoico con un único pico endotérmico a 233ºC ± 2ºC en calorimetría diferencial de barrido, que comprende la etapa de recristalización de un cristal de ácido 4-[

(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftalenil)carbamoil]benzoico de una mezcla de agua y etanol y en el que la relación en volumen de etanol y agua está en el intervalo de 8:5 a 1:1.

Solicitante: TOKO PHARMACEUTICAL IND. CO. LTD
RESEARCH FOUNDATION ITSUU LABORATORY.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 8-19 SHINDEN 3-CHOME, ADACHI-KU TOKYO 123-0865 JAPON.

Inventor/es: NAGANO,HIROO, KAGECHIKA,HIROYUKI.

Fecha de Publicación de la Concesión: 3 de Enero de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 31 de Agosto de 2001.

Fecha Concesión Europea: 29 de Septiembre de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes: C07C233/65 (..con los átomos de nitrógeno de los grupos carboxamido unidos a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono de radicales hidrocarbonados insustituidos [5]), C07C231/24 (..Separación; Purificación [5]).

Clasificación PCT: C07C233/65 (..con los átomos de nitrógeno de los grupos carboxamido unidos a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono de radicales hidrocarbonados insustituidos [5]), C07C231/24 (..Separación; Purificación [5]).

Clasificación antigua: C07C233/65 (..con los átomos de nitrógeno de los grupos carboxamido unidos a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono de radicales hidrocarbonados insustituidos [5]), C07C231/24 (..Separación; Purificación [5]).

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

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Descripción:

Campo Técnico

La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación selectiva de un cristal particular de ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftalenil)carbamoil]benzoico útil como ingrediente activo de un medicamento.

Estado de la Técnica

El ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)carbamoil]benzoico presenta actividad retinoide y se ha esperado su uso como ingrediente activo de un medicamento. Convencionalmente, se sabe que este compuesto existe al menos como dos clases de polimórficos cristalinos, es decir, (1) una fusión del cristal a 193ºC y (2) una fusión del cristal a 233ºC [véase, la Patente Japonesa Nº 3.001.632 en cuanto a (1) y la Publicación de Patente No Examinada Japonesa (Kokai) Nº 61-76.440 en cuanto a (2).

(3) Un cristal fundido a 205,5ºC a 206,5ºC se describe en Chem. Pharm. Bull. 32, pág. 4.209, 1.984. Sin embargo, se indicó más tarde que este cristal presenta en realidad el punto de fusión de 231ºC a 232ºC y así se reveló que era idéntico al del cristal (2) (J. Cellular Physiology, 135, págs. 179-188, 1.988)].

El documento EP 0 170 105 A2 desvela la producción del compuesto cristalino ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)carbamoil]benzoico obtenido a partir de la etapa de recristalización de dicho compuesto con acetato de etilo/hexano.

El cristal descrito en la Patente Japonesa Nº 3.001.632, que funde a 193ºC, se prepara usando una mezcla de metanol y agua como disolvente de recristalización. El cristal que funde a 233ºC se prepara usando una mezcla de acetato de etilo y hexano como disolvente de recristalización. El último cristal (punto de fusión: 233ºC) contiene

1.200 ppm y 190 ppm de acetato de etilo residual y hexano, respectivamente y así presenta un problema de que el cristal apenas puede satisfacer los valores habituales de disolventes residuales proporcionados por el Ministerio de Salud y Bienestar (acetato de etilo: 5.000 ppm o menos; hexano: 290 ppm). Al mismo tiempo, el cristal que funde a 193ºC presenta la característica de que se puede reducir significativamente un nivel de metanol residual.

Sin embargo, el cristal que funde a 193ºC presenta un problema de que la forma cristalina hace que tenga lugar fácilmente transición por impacto físico y así la preparación del mismo como un cristal uniforme es extremadamente difícil. De acuerdo con esto, este cristal carece de aptitud como materia prima para fabricación a gran escala de un producto farmacéutico que satisfaga constantemente la calidad estándar. Al tiempo que el cristal que funde a 233ºC se ha revelado que presenta alta estabilidad contra el impacto físico, así como contra el calor, la temperatura, la luz y similares. Sin embargo, no se ha mostrado un procedimiento para la preparación selectiva de este cristal hasta ahora. Además, se conoce un procedimiento para la preparación del cristal que funde a 233ºC en que se usa una mezcla de acetato de etilo y hexano como disolvente de recristalización. Sin embargo, el hexano se clasifica como disolvente de Clase 2 según las directrices para disolventes residuales de productos farmacéuticos y es un disolvente que no se desea que quede en preparaciones farmacéuticas. De acuerdo con esto, se desea enormemente un cristal que no contenga hexano como disolvente residual.

Divulgación de la Invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación selectiva del cristal que funde a 233ºC entre cristales de ácido 4-[(5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)carbamoil]benzoico y el cristal anterior que no contiene hexano como disolvente residual.

Los inventores de la presente invención realizaron diversos estudios para conseguir el objeto anterior. Como resultado, encontraron que el cristal que funde a 233ºC se puede preparar selectivamente por recristalización usando una mezcla de etanol y agua. Convencionalmente, se sabe que el cristal que funde a 193ºC se puede preparar selectivamente usando una mezcla de etanol y agua. Es sorprendente por supuesto que el cristal de diferente forma cristalina se pueda obtener selectivamente usando la mezcla de etanol y agua.

La presente invención proporciona así un procedimiento para preparar un cristal de ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)carbamoil]benzoico con un solo pico endotérmico aproximadamente a 233ºC en calorimetría diferencial de barrido, que comprende la etapa de recristalizar un cristal de ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftalenil)carbamoil]benzoico de una mezcla de agua y etanol y en la que la relación en volumen de etanol y agua está en el intervalo de 8:5 a 1:1.

A partir de otro aspecto de la presente invención, también se proporciona un cristal de ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)carbamoil]benzoico con un solo pico endotérmico aproximadamente a 233ºC en calorimetría diferencial de barrido, que se caracteriza por no contener hexano y/o acetato de etilo como disolvente residual. La presente invención proporciona además un cristal de ácido 4-[(5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)carbamoil]benzoico con un solo pico endotérmico aproximadamente a 233ºC en calorimetría diferencial de barrido, que contiene 2.000 ppm

o menos de etanol residual después de que se seca el cristal a 110ºC a 120ºC a presión reducida a 30 mm de Hg o menos.

El cristal según la invención se usa para fabricar un producto farmacéutico y un medicamento que comprende el cristal mencionado como ingrediente activo. Ejemplos del medicamento anterior incluyen un medicamento para tratamiento terapéutico de leucemia promielocítica aguda, un medicamento para tratamiento terapéutico de soriasis y pustulasis palmaris y plantaris y similares.

Mejor Modo de Llevar a Cabo la Invención

Los tipos de cristales de ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftalenil)carbamoil]benzoico usado como materia prima para el procedimiento de la presente invención no están limitados en particular. Se puede usar cualquier cristal además del cristal que funde a 193ºC (el cristal (1) mencionado). De acuerdo con los estudios de los autores de la presente invención, el cristal que funde a 193ºC (referido como “cristal de tipo I”) descrito en la Patente Japonesa Nº 3.001.632 da un solo pico endotérmico aproximadamente a 194ºC en calorimetría diferencial de barrido (DSC, por sus siglas en inglés). Además, el cristal que funde a 233ºC (referido como “cristal de tipo II”) descrito en la Publicación de Patente No Examinada Japonesa Nº 61-76.440 da un solo pico endotérmico aproximadamente a 233ºC en calorimetría diferencial de barrido. Además de estos cristales, los autores de la presente invención han reconocido la existencia de un cristal que proporciona un pico endotérmico aproximadamente a 193ºC en calorimetría diferencial de barrido y simultáneamente tiene lugar transición exotérmica para dar un pico endotérmico aproximadamente a 233ºC (referido como “cristal de tipo III”, véase el Ejemplo 3 de la memoria descriptiva). En la memoria descriptiva, el cristal se define como un cristal de ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftalenil)carbamoil]benzoico que presenta picos endotérmicos aproximadamente a 193ºC y 233ºC en calorimetría diferencial de barrido. Se puede usar cualquiera de los cristales mencionados como materia prima para el procedimiento de la presente invención.

Las formas cristalinas se pueden identificar de manera fiable realizando análisis de difracción de rayos X de polvo además de calorimetría diferencial de barrido. Los patrones de difracción de rayos X de polvo de los cristales de tipo I y tipo II mencionados se muestran en las Figs. 5 y 6 de la Patente Japonesa Nº 3.001.632 y se pueden identificar fácilmente por los expertos en la materia. Además, los resultados de análisis térmicos de los cristales de tipo I y tipo II mencionados se muestran en las Figs. 3 y 4 del documento de patente mencionado, respectivamente. Un error experimental en la medición de punto de fusión, calorimetría diferencial de barrido y similar es de aproximadamente unos grados, normalmente dentro de 2ºC, preferiblemente dentro de 1ºC, más preferiblemente dentro de 0,5ºC.

El procedimiento de la presente invención se caracteriza por que se usa una mezcla de etanol y agua como disolvente de recristalización para ácido 4-[(5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)carbamoil]benzoico. Una relación de mezcla de etanol y agua en la cristalización no está limitada en particular. Por ejemplo, etanol: agua está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 8:5 a 1:1. Cuando la proporción de etanol llega a ser mayor que el intervalo anterior, se puede obtener a veces una mezcla de cristales de tipo I y cristales de tipo II.

Un procedimiento para la recristalización no está limitado en particular y se puede emplear un proceso de recristalización común. Por ejemplo, se puede disolver completamente un cristal de ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftalenil)carbamoil]benzoico como materia prima en una mezcla de etanol y agua y entonces la disolución se puede dejar enfriar gradualmente y se recogen los cristales precipitados por filtración. Alternativamente, se puede disolver en etanol un cristal como materia prima con calentamiento y después se puede añadir la disolución con una cantidad apropiada de agua caliente para preparar una mezcla de etanol-agua en una relación dada para cristalización de la sustancia deseada. Para cristalizar con eficacia la sustancia objetiva, se puede añadir un cristal simiente. Una cantidad del cristal simiente no está limitada en particular. La cantidad puede ser aproximadamente 1/1.000 a 1/1.000.000, preferiblemente aproximadamente 1/80.000, basado en el peso del cristal usado como materia prima. Los cristales recogidos por filtración se pueden secar en general con calentamiento a aproximadamente 110ºC a 120ºC bajo presión reducida para retirar el disolvente de recristalización.

Además, cuando se calienta un cristal de ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftalenil)carbamoil]benzoico que tiene picos endotérmicos a aproximadamente 193ºC y 233ºC en calorimetría diferencial de barrido para obtener un cristal de ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)carbamoil]benzoico con un solo pico endotérmico a aproximadamente 233ºC en calorimetría diferencial de barrido, una temperatura de calentamiento puede ser en general 180ºC o mayor, preferiblemente 200ºC o mayor, lo más preferiblemente aproximadamente 200ºC a 210ºC.

El cristal de ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil) carbamoil]benzoico proporcionado por el procedimiento de la presente invención se fabrica sin usar un disolvente de recristalización que contenga hexano y de acuerdo con esto, el cristal se caracteriza por que no contiene sustancialmente hexano como disolvente residual. Por ejemplo, después de sequedad con calentamiento a 110ºC a 120ºC a presión reducida de 30 mm de Hg o menor durante 22 horas, el etanol residual contenido en los cristales es normalmente 2.000 ppm o menor, preferiblemente 1.000 ppm o menor, más preferiblemente 500 ppm o menor. El etanol es un disolvente poco tóxico que se clasifica como disolvente de Clase 3 entre los disolventes residuales en productos farmacéuticos según las provisiones del Ministerio de Salud y Bienestar. De acuerdo con esto, el cristal de la presente invención se puede usar preferiblemente como ingrediente activo de productos farmacéuticos.

Ejemplos

La presente invención se explicará más específicamente con referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado a estos ejemplos.

Ejemplo 1

Se añadió ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftalenil)carbamoil]benzoico (10,0 g) a una mezcla de etanol (130 ml) y agua (120 ml) y se disolvió con calentamiento y después se dejó enfriar gradualmente la disolución y se recogieron los cristales precipitados por filtración. Los cristales húmedos resultantes se secaron a 110ºC a 120ºC a presión reducida para obtener cristales. Los cristales resultantes se sometieron a calorimetría diferencial de barrido y como resultado, los cristales dieron un único pico endotérmico a aproximadamente 233ºC. Además, el patrón de difracción de rayos X en polvo de los cristales fue idéntico al patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la Fig. 6 de la Patente Japonesa Nº 3.001.632, que verificó que los cristales eran cristales de tipo II.

Ejemplo 2

Se obtuvieron cristales de la misma manera que en el Ejemplo 1 excepto que el disolvente de recristalización se cambió a una mezcla de etanol (150 ml) y agua (100 ml). Los cristales resultantes se sometieron a calorimetría diferencial de barrido y como resultado, los cristales dieron un único pico endotérmico a aproximadamente 233ºC. Además, el patrón de difracción de rayos X de polvo de estos cristales fue idéntico al patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la Fig. 6 en la Patente Japonesa Nº 3.001.632, que verificó que los cristales eran cristales de tipo II.

Ejemplo 3

Los cristales se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 1 excepto que el disolvente de recristalización se cambió a una mezcla de etanol (170 ml) y agua (80 ml). Los cristales resultantes se sometieron a calorimetría diferencial de barrido y como resultado, los cristales dieron dos picos endotérmicos a aproximadamente 193ºC y 233ºC. Estos cristales se denominaron como “cristales de tipo III”.

Ejemplo 4

Los cristales de tipo III obtenidos en el Ejemplo 3 se calentaron a 200ºC a 205ºC durante 2 horas a presión reducida. Los cristales resultantes se sometieron a calorimetría diferencial de barrido y como resultado, los cristales dieron un solo pico endotérmico a aproximadamente 233ºC. Además, el patrón de difracción de rayos X de polvo de los cristales resultantes fue idéntico al patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la Fig. 6 en la Patente Japonesa Nº 3.001.632, que verificó que los cristales eran cristales de tipo II.

Ejemplo Comparativo 1

Se añadió ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftalenil)carbamoil]benzoico (20,0 g) a una mezcla de metanol (200 ml) y agua (20 ml) y se disolvió con calentamiento y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió la disolución gota a gota lentamente con agua (40 ml) y se recogieron los cristales precipitados por filtración y se secaron a 110ºC a 120ºC a presión reducida para obtener cristales. Los cristales resultantes se sometieron a calorimetría diferencial de barrido y como resultado, los cristales dieron un solo pico endotérmico a aproximadamente 193ºC. Además, el patrón de difracción de rayos X de polvo de estos cristales fue idéntico al patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la Fig. 5 de la Patente Japonesa Nº 3.001.632, que verificó que los cristales resultantes eran cristales de tipo I.

Ejemplo de Ensayo 1

Se midieron las distribuciones de tamaño de grano de los cristales obtenidos en el Ejemplo 1 y el Ejemplo Comparativo 1. Se usó un analizador de tamaño de grano de tipo láser (Microtrac FRA). Se añadió una disolución acuosa al 1% de Soprophor FL (3 ml, Rhone-Poulenc) con agua (15 ml) y se dispersó una cantidad apropiada de los cristales obtenidos en el Ejemplo 1 o Ejemplo Comparativo 1 en la mezcla para obtener una dispersión de la muestra. Los resultados de muestran en la Tabla 1. Como resultado, se reveló que los cristales obtenidos por el procedimiento de la presente invención presentaban una fluctuación más pequeña en el tamaño de grano promedio y se encontró que eran adecuados para fabricar comprimidos con calidad uniforme.

Tabla 1

Tamaño medio de grano Metanol/agua Etanol/agua 10% (µm) 42,74 16,38 50% (µm) 96,29 39,74 90% (µm) 268,75 86,92

Aplicabilidad Industrial Según el procedimiento de la presente invención, los cristales de tipo II estables contra el impacto físico se pueden preparar selectivamente y los cristales obtenidos están exentos de hexano altamente tóxico como disolvente residual. De acuerdo con esto, estos cristales se pueden usar adecuadamente como ingredientes activos de productos farmacéuticos. Además, los cristales obtenidos por el procedimiento de la presente invención se caracterizan por tener una pequeña fluctuación en el tamaño medio de grano y permitir la preparación de comprimidos con un contenido uniforme por un proceso de compresión.




Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para preparar un cristal de ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)carbamoil]benzoico con un único pico endotérmico a 233ºC ± 2ºC en calorimetría diferencial de barrido, que comprende la etapa de recristalización de un cristal de ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftalenil)carbamoil]benzoico de una mezcla de agua y etanol y en el que la relación en volumen de etanol y agua está en el intervalo de 8:5 a 1:1.

2. Un cristal de ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftalenil)carbamoil] benzoico con un único pico endotérmico a 233ºC ± 2ºC en calorimetría diferencial de barrido, que no contiene hexano y/o acetato de etilo como disolvente residual.

3. Un cristal según la reivindicación 2, que contiene etanol residual de 2.000 ppm o menor después de secar el cristal a temperaturas de 110ºC a 120ºC, a presión reducida a 3.999,66 Pa o menor.


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