Procedimiento para preparar sales de ácido tetrazol metanosulfónico y compuestos novedosos usados en el mismo.

Un procedimiento para preparar la sal de ácido tetrazol metanosulfónico de fórmula

(I), que comprende las etapas de: acilar el compuesto de fórmula (III) con el compuesto de fórmula (II) para obtener el compuesto de fórmula (IV); y añadir ácido metanosulfónico al compuesto de fórmula (IV):**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/KR2011/000291.

Solicitante: Hanmi Science Co., Ltd. .

Nacionalidad solicitante: República de Corea.

Dirección: 550 Dongtangiheung-ro, Dongtan-myeon, Hwaseong-si Gyeonggi-do 445-813 REPUBLICA DE COREA.

Inventor/es: LEE,JAE-CHUL, BANG,KEUK CHAN, AHN,YOUNG GIL, KIM,MAENG SUP, PARK,BUM WOO, CHOI,JONG WON, AN,YONG HOON.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/02 (que contienen dos heterociclos)

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento para preparar sales de ácido tetrazol metanosulfónico y compuestos novedosos usados en el mismo Campo de la invención

* inv®nción se refiere a un Procedimiento para preparar sales de ácido tetrazol metanosulfónico y un

compuesto novedoso usado en el mismo.

Antecedentes de la invención

hftrt f?caC,eUtlCamente acePtables de la [2-(2-{4-[2-(6 7-dimetoxi-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H- tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxifeml]-amina del acido 4-oxo-4H-cromeno-2-carboxflico, como inhibidoras de la

, S°n ÚtNeS C°m° inhibidores de la resistencia multifármaco. La publicación PCT N.° WO zuuo/ujjuy/ divulga un procedimiento de preparación de las mismas.

De acuerdo con la publicación, como se muestra en los esquemas de reacción 1 v 2 se someten los comouestos £" hb£ de nÍtr°t(1 Y 3) 3 hidr°9enación en un d¡ao'^nte tal como metanol, etanol clomformo "cZmSo tetrahidrofurano, eter etílico y hexano tolueno, en presencia de un catalizador metálico tal como paladio platino y 3btener o°mpuestos am'no (2 V 4)- Después, se somete el compuesto resultante a una acilación usando un agente condensador tal como clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida N N-dicicIohexildiimida N N- diisoprocarbodnmida y metil-p-toluenosulfonato de 1-ciclohexil-3-(2-morfolinoetil)carbodiimida en presencia de un catalizador tal como 4-(dimetilamino)piridina en un disolvente tal como diclorometano cloroformo N N- dimetilformamida, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano, para obtener un compuesto de tetrazol (5) como producto final.

Esquema de reacción 1

**(Ver fórmula)**

(3) (4)

Esquema de reacción 2

o

**(Ver fórmula)**

Sin embargo, el procedimiento convencional puede provocar riesgos de seguridad tales como explosiones y fuego

o* nn.rl3 Hemp e° de hidró9eno V el catalizador metálico en la producción a gran escala. Asimismo, necesita además

zo un procedimiento de purificación con el uso de cromatografía en columna de gel de sílice con el fin de separar un

compuesto de tetrazol puro, lo que no resulta práctico para una producción a gran escala ya que hay limitaciones para ei tamaño de la columna y la cantidad de material de carga en la columna de cromatografía Además el procedimiento de cromatografía exige costes de funcionamiento elevados debido al alto precio del materialde relleno de la columna, el gel de sílice y la gran cantidad de eluyente usada para el procedimiento

Sumario de la invención

En consecuencia, es un objetivo de la presente invención proporcionar un procedimiento novedoso para preparar sales de ácido tetrazol metanosulfónico.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto novedoso que se puede usar para la 5 preparación de la sal de ácido tetrazol metanosulfónico y un procedimiento para preparar el mismo.

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar la sal de ácido tetrazol metanosulfónico de fórmula (I), que comprende las etapas de:

adiar el compuesto de fórmula (III) con el compuesto de fórmula (II) para obtener el compuesto de fórmula (IV); y añadir ácido metanosulfónico al compuesto de fórmula (IV).

**(Ver fórmula)**

O (I)

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

O (IV)

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el compuesto de fórmula (II), que se puede usar para la preparación de la sal de ácido tetrazol metanosulfónico.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (II) que comprende la etapa de hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) con el 15 compuesto de fórmula (VI) en presencia de trifenilfosfina y una base.

**(Ver fórmula)**

(V)

(VI)

Descripción detallada de la invención

A continuación en el presente documento, se describe la invención con detalle.

El procedimiento de preparación de acuerdo con la presente invención emplea un procedimiento de acilación con el uso de un compuesto novedoso, S-benzotlazol-2-ll áster de ácido 4-oxo-4H-cromeno-2-carbotiónico, en lugar de usar un agente condensador como en los procedimientos convencionales, para obtener sales de ácido tetrazol metanosulfónico con una gran pureza y un rendimiento elevado, sin un procedimiento de purificación adicional tal como una cromatografía en columna.

Como se muestra en el esquema de reacción 3 a continuación, el procedimiento para preparar sales de ácido tetrazol metanosulfónico de acuerdo con la presente invención comprende: (etapa 1) adiar el compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III) para obtener el compuesto de fórmula (IV); y (etapa 2) añadir ácido metanosulfónico al compuesto de fórmula (IV) obtenido en la etapa anterior.

Esquema de reacción 3

**(Ver fórmula)**

en el que Me representa un grupo metilo.

En primer lugar, se someten los compuestos de fórmula (II) y (III) a una acilación en un disolvente aprótlco polar para obtener el compuesto de fórmula (IV).

Específicamente, se someten el compuesto de áster de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (III) a una acilación en un disolvente aprótico polar seleccionado del grupo que consiste en diclorometano, tetrahidrofurano, áster etílico, acetona, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y una mezcla de los mismos, preferentemente diclorometano. Una vez completada la acilación, se le añade metanol con el fin de desactivar el compuesto de fórmula (II) restante. Posteriormente, se le añade acetona para la purificación, de modo que se puede obtener el compuesto de fórmula (IV) con una pureza del 98 % o más de forma natural y eficaz.

En la acilación, preferentemente, se emplea el compuesto de fórmula (II) en una cantidad de 1 a 5 equivalentes, basada en 1 equivalente del compuesto de fórmula (III).

Con el fin de desactivar el compuesto de fórmula (II) restante después de la acilación, preferentemente, se emplea metanol en una proporción de volumen con respecto a peso (v/p) de 1 a 2, es decir, en un volumen que varía de 1 a

2 mi basado en 1 g del compuesto de fórmula (II).

Asimismo, se puede emplear acetona para la purificación en la acilación, en la que una forma preferente de la acetona es una solución acuosa, más preferentemente acetona acuosa al 95 %. Preferentemente, la acetona se emplea en un volumen que varía de 35 a 45 mi basado en 1 g del compuesto de fórmula (III).

Para la etapa siguiente, se añade ácido metanosulfónico al compuesto de fórmula (IV) obtenido en la etapa anterior para proporcionar la sal de ácido tetrazol metanosulfónico de fórmula (I).

Específicamente, se disuelve el compuesto de tetrazol de fórmula (IV) obtenido en la etapa anterior en un disolvente orgánico tal como cloroformo y metanol, seguido de la adición de ácido metanosulfónico. Después, se le añaden acetato de etilo y acetona, de forma secuencial, para la purificación, de modo que se puede proporcionar la sal de ácido tetrazol metanosulfónico de fórmula (I) de manera segura y eficaz.

En el procedimiento anterior, preferentemente, el ácido metanosulfónico, que actúa como un ácido conjugado del compuesto de fórmula (IV), se emplea en una cantidad de 1 a 1,5 equivalentes, basada en 1 equivalente del compuesto de fórmula (IV).

Además, se pueden usar para la purificación acetato de etilo y acetona. Preferentemente, el acetato de etilo se emplea en un volumen que varía entre 1 y 5 mi basado en 1 g del compuesto de fórmula (IV). Se puede emplear la acetona en una solución acuosa, preferentemente acetona acuosa al 95 %, en un volumen... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para preparar la sal de ácido tetrazol metanosulfónlco de fórmula (I), que comprende las etapas de:

adiar el compuesto de fórmula (III) con el compuesto de fórmula (II) para obtener el compuesto de fórmula (IV); y 5 añadir ácido metanosulfónico al compuesto de fórmula (IV):

**(Ver fórmula)**

o (IV).

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la acilación se lleva a cabo en un disolvente aprótico polar seleccionado del grupo que consiste en diclorometano, tetrahidrofurano, áster etílico, acetona, N,N- dimetilformamida, acetonltrllo, dlmetllsulfóxldo y una mezcla de los mismos.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (II) se prepara en presencia de

trlfenllfosfina y una base haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (V) con el compuesto de fórmula (VI):

o

**(Ver fórmula)**

o

2 (VI).

4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que la base se selecciona del grupo que consiste trietilamina, piridina, imidazol, diisopropiletilamina, 4-dimetilaminopiridina y una mezcla de las mismas.

5. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que la reacción del compuesto de fórmula (V) y el compuesto de

fórmula (VI) se lleva a cabo en un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en diclorometano, éter

dietílico, áster etílico, tetrahidrofurano y una mezcla de los mismos.

6. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que la reacción del compuesto de fórmula (V) y el compuesto de

fórmula (VI) se lleva a cabo a una temperatura que varía de 2 a 25 °C con agitación durante de 1 a 3 horas.

7. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (III) se preparar por un procedimiento

que comprende las etapas de:

someter el compuesto de fórmula (Vil) a una reacción de ciclación con el compuesto de fórmula (VIII) para obtener el compuesto de fórmula (IX); y

reducir el compuesto de fórmula (IX) usando un metal y un ácido:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el metal se selecciona del grupo que consiste en hierro, estaño,

cinc y níquel.

9. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el metal se emplea en una cantidad de 5 a 15 equivalentes, basada en 1 equivalente del compuesto de fórmula (IX).

1. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el ácido se selecciona del grupo que consiste en ácido 2 clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético y una mezcla de los mismos.

11. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el ácido se emplea en un volumen que varía de 2 a 5 mi, basado en 1 g del compuesto de fórmula (IX)

12. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el compuesto de fórmula (Vil) se prepara haciendo reaccionar el compuesto de formula (X) con el compuesto de fórmula (XI) para obtener el compuesto de fórmula (XII), seguido

de reducir el compuesto de formula (XII) usando un metal y un ácido:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

(XII).

13. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que el metal usado en la reducción del compuesto de fórmula (XII) se selecciona del grupo que consiste en hierro, estaño, cinc y níquel.

14. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que el metal usado en la reducción del compuesto de fórmula (XII) 1 se emplea en una cantidad de 2 a 1 equivalentes, basada en 1 equivalente del compuesto de fórmula (XII).

15. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que el ácido usado en la reducción del compuesto de fórmula (XII) se selecciona del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético y una mezcla de los mismos.

16. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que el ácido usado en la reducción del compuesto de fórmula (XII) 15 se emplea en una cantidad de ,1 a ,5 equivalentes, basada en 1 equivalente del compuesto de fórmula (XII).

17. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el compuesto de fórmula (VIII) se prepara haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (XIII) compuesto de fórmula (XIV):

H3CO.

O

H

H3CCT no2

(XIII)

**(Ver fórmula)**

19. Un procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (II), que comprende la etapa de hacer reaccionar el

compuesto de fórmula (V) con el compuesto de fórmula (VI) en presencia de trifenllfosfina y una base:

**(Ver fórmula)**

(H)

O

O

**(Ver fórmula)**

OH

O

(V)

**(Ver fórmula)**

(VI).

2. El procedimiento de la reivindicación 19, en el que la base se selecciona del grupo que consiste trietilamina, piridina, imidazol, diisopropiletilamina y 4-dimetilaminopiridina.

21. El procedimiento de la reivindicación 19, en el que la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico

seleccionado del grupo que consiste en diclorometano, éter dietllico, áster etílico, tetrahidrofurano y una mezcla de los mismos.

22. El procedimiento de la reivindicación 19, en el que la reacción se lleva a cabo con agitación durante de 1 a 3 horas a una temperatura que varía de 2 a 25 °C.