Procedimiento para preparar análogos de prostaglandina y compuestos intermedios de los mismos.

Un procedimiento para preparar un análogo de prostaglandina de fórmula (11)**Fórmula**

en donde

R1 representa H, alquilo C1-C5 o bencilo;

X representa CH2, O o S;

Z representa O o NH; y

R' representa alquilo C2-C4; fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C4, CF3, polihalogenoalquilo C2-C4 o acilamino alifático C1-C3; heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de un grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; cicloalquilo C3-C7; o cicloalquenilo C3-C7;

el procedimiento comprende las etapas de:

(a) convertir un compuesto de fórmula (4):**Fórmula**

en un compuesto de fórmula (5):**Fórmula**

en donde R2 representa un grupo protector de hidroxi;

(b) esterificar y desproteger el compuesto de fórmula (5) para dar un compuesto de fórmula (6):**Fórmula**

(c) convertir el compuesto de fórmula (6) en un compuesto de fórmula (8):**Fórmula**

en donde R3 representa un grupo protector de hidroxi;**Fórmula**

(d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (8) con un compuesto de fórmula (9):**Fórmula**

para dar un compuesto de fórmula (10):**Fórmula**

en donde Y representa un complejo metálico, R" representa un grupo protector de hidroxi; y

(e) convertir el compuesto de fórmula (10) para dar el compuesto de fórmula (11).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2009/005682.

Solicitante: SCINOPHARM TAIWAN, LTD..

Nacionalidad solicitante: Taiwan, Provincia de China.

Dirección: 1, Nan-Ke 8th Road Tainan Science-Based Industrial ParkTainan County 74144 TAIWAN.

Inventor/es: SUN, TING, Chen,Yung-Fa, HENSCHKE,JULIAN, LIU,YUANLIAN, MENG,DECHAO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/341 (no condensados con otro ciclo, p. ej. ranitidina, furosemida, bufetolol, muscarina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/215 (de ácidos carboxílicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido... > C07C69/732 (de ácidos hidroxicarboxílicos insaturados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D307/46 (Atomos de oxígeno doblemente enlazados, o dos átomos de oxígeno unidos por un enlace sencillo al mismo átomo de carbono)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido... > C07C69/73 (de ácidos insaturados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de ésteres de ácidos carboxílicos > C07C67/28 (por modificación de la parte hidroxilo del éster sin introducción de un grupo éster)

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento para preparar análogos de prostaglandina y compuestos intermedios de los mismos Solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional de EE.UU. número de serie 61/123.527 que 5 se presentó el 9 de abril de 28.

Antecedentes de la invención

1. Campo de la invención

La presente solicitud se dirige a compuestos intermedios para preparar análogos de prostaglandinas y a procedimientos para preparar análogos de prostaglandinas y compuestos intermedios de los mismos.

2. Descripción de la técnica relacionada

Las prostaglandinas naturales tienen una estructura única basada en el ácido prostanoico y presentan una amplia variedad de actividades fisiológicas, incluso cuando están presentes en cantidades extremadamente pequeñas, que atraen el interés de muchos químicos orgánicos sintéticos. Por lo tanto, se han desarrollado y descrito diferentes procedimientos para sintetizar análogos estructurales de prostaglandinas naturales tanto por interés académico 15 como con fines de fabricación. El documento JP-9-2788 describe un procedimiento que es similar al procedimiento descrito en la presente solicitud.

Sin embargo, se necesita todavía un procedimiento más sencillo, práctico y/o económico para producir análogos de prostaglandina.

Sumario de la invención

en la que

Ri representa H, alquilo C1-C5 o bencilo;

X representa CH2, O o S;

Z representa O o NH; y

R representa alquilo C2-C4; fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C4, CF3, polihalogenoalquilo C2-C4 o acilamino alifático C1-C3; heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de un grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; cicloalquilo C3-C7; o 3 cicloalquenilo C3-C7.

El procedimiento comprende las etapas de:

(a) convertir un compuesto de fórmula (4):

HO

(11)

(4)

en un compuesto de fórmula (5):

(5)

t

en donde R2 representa un grupo protector de hidroxi;

(b) esterificary desproteger el compuesto de fórmula (5) para dar un compuesto de fórmula (6):

^COgR-j

OH

(6)

>

(c) convertir el compuesto de fórmula (6) en un compuesto de fórmula (8):

^C2Ri.

(c) convertir el compuesto de fórmula (6) en un compuesto de fórmula (8):

,-COzFh

en donde R3 representa un grupo protector de hidroxi;

(d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (8) con un compuesto de fórmula (9):

ÓFT

(9)

para dar un compuesto de fórmula (1):

en donde Y representa un complejo metálico, R" representa un grupo protector de hidroxi; y

(e) convertir el compuesto de fórmula (1) para dar el compuesto de fórmula (11).

El segundo aspecto de la presente solicitud proporciona un procedimiento para preparar una ciclopentanona que tiene la fórmula (8) indicada, en donde R1 representa H, alquilo C1-C5 o bencilo; R3 representa H o un grupo protector de hidroxi. El procedimiento comprende las etapas (a)-(c) expuestas antes. Preferiblemente, R1 es isopropilo.

Preferiblemente, el complejo metálico descrito antes es una sal de cobre (I). Más preferiblemente, el complejo 2 metálico es una sal de cobre (I) seleccionada del grupo que consiste en un cuprato de litio, un cianocuprato de litio,

un metilcianocuprato de dilitio, un 2-tienilcianocuprato de dilitio, un vinilcuprato de litio, un vinilcianocuprato de dilitio y combinaciones de los mismos.

De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, el grupo protector de hidroxi usado en la presente invención se selecciona del grupo que consiste en trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), dimetilfenilsililo, difenilmetilsililo, terc-butildifenilsililo (TBDPS), terc-butildimetilsililo (TBS), tetrahidropiranilo (THP), trifenilmetilo y combinaciones de los mismos. Más preferiblemente, el grupo protector de hidroxi es terc-butildimetilsililo (TBS).

El tercer aspecto de la presente solicitud proporciona un compuesto de fórmula (6) como se ha descrito antes. Específicamente, un compuesto de fórmula (6)

en donde Ri representa H, alquilo C1-C5 o bencilo. Preferiblemente, Ri es isopropilo.

El cuarto aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un análogo de prostaglandina de fórmula (11) como se ha definido antes. El procedimiento comprende una etapa de convertir un compuesto de fórmula (8'):

en un compuesto de fórmula (11), en donde R3 representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo. Preferiblemente, el compuesto de fórmula (11) es travoprost o bimatoprost.

Como se ha mostrado antes, de acuerdo con al menos una realización de la presente invención (p. ej., del primer al tercer aspectos de la presente solicitud como se han descrito antes), para hacer el compuesto de fórmula (6), la cadena lateral prevista no se acopla con un furfural directamente. En su lugar, se llevan a cabo la reacción de Wittig y esterificación para obtener el furano intermedio (6) a partir del compuesto (4). En dicho procedimiento, se puede obtener compuesto (6) más enriquecido en cis.

Además, de acuerdo con al menos un aspecto de la presente invención (p. ej., el tercer y cuarto aspectos de la presente solicitud), se pueden obtener prostaglandinas similares o derivados de prostaglandinas (p. ej., travoprost o bimatoprost) de forma rápida y eficaz usando el mismo compuesto intermedio divergente (p. ej., el compuesto 8'). La ruta divergente es económica a escala de fabricación cuando se hace una pluralidad de prostaglandinas o derivados de prostaglandinas.

Las ventajas de aplicar los ésteres de isopropilo intermedios de fórmula 8' para hacer el travoprost y bimatoprost incluyen:

(a) El grupo isopropilo actúa tanto como grupo protector (para el grupo carboxilo durante la síntesis de bimatoprost) como parte del propio producto (para el travoprost).

(b) El grupo isopropilo es superior al grupo metilo y grupo tere-butilo. El problema con los grupos metilo y tere-butilo, cuando están unidos a grupos funcionales carboxilato, es que los grupos metilo y ferobutilo son sensibles a ácido y ácido acuoso, y pueden ser escindidos parcial o completamente durante la etapa de transposición (6> 7A o 7B, véase, el esquema proporcionado más adelante). Se informa de este problema con el grupo metilo en J. Org. Chem. 1991, 56, 2549-2552, para la síntesis de la prostaglandina enisoprost, en este informe, los autores tienen que volver a unir el grupo metilo después de la etapa de transposición, conduciendo a una etapa sintética extra en la secuencia de reacción.

(c) El grupo isopropilo se trata específicamente como un grupo protector cuando se usa en la síntesis de bimatoprost. La síntesis de bimatoprost usando la ruta divergente es sencillamente una extensión de la síntesis de travoprost.

Las diferentes características de novedad que caracterizan la invención se señalan en particular en las reivindicaciones adjuntas y que forman parte de la descripción. Para un mejor entendimiento de la invención, de sus ventajas de operación, y de los objetivos específicos logrados por su uso, se debe hacer referencia al dibujo y

OH

R3U

descripción en la que se ilustran y describen las realizaciones preferidas de la invención.

Descripción detallada de las realizaciones actualmente preferidas

El siguiente esquema se proporciona como una realización para ilustrar, pero no para limitar la presente invención.

Como se ha mostrado antes, el material de partida es el furfural (1). Un furfural reacciona secuencialmente con un reactivo de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para preparar un análogo de prostaglandina de fórmula (11)

(11)

en donde

Ri representa H, alquilo C1-C5 o bencilo;

X representa CH2, O o S;

Z representa O o NH; y

R' representa alquilo C2-C4; fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C4, CF3, polihalogenoalquilo C2-C4 o acilamino alifático C1-C3; heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más 1 heteroátomos seleccionados de un grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; cicloalquilo C3-C7; o cicloalquenilo C3-C7;

el procedimiento comprende las etapas de:

(a) convertir un compuesto de fórmula (4):

en un compuesto de fórmula (5):

(5)

en donde R2 representa un grupo protector de hidroxi;

(b) esterificar y desproteger el compuesto de fórmula (5) para dar un compuesto de fórmula (6):

(6).

(c) convertir el compuesto de fórmula (6) en un compuesto de fórmula (8):

en donde R3 representa un grupo protector de hidroxi;

(d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (8) con un compuesto de fórmula (9):

x

OR"

para dar un compuesto de fórmula (1):

.COjR,

r3o

X

(1)

en donde Y representa un complejo metálico, R" representa un grupo protector de hidroxi; y (e) convertir el compuesto de fórmula (1) para dar el compuesto de fórmula (11).

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde el complejo metálico es una sal de cobre (I).

3. El procedimiento de la reivindicación 2, en donde la sal de cobre (I) se selecciona del grupo que consiste en un cuprato de litio, un cianocuprato de litio, un metilcianocuprato de dilitio, un 2-tienilcianocuprato de dilitio, un vinilcuprato de litio, un vinilcianocuprato de dilitio y combinaciones de los mismos.

4. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde el grupo protector de hidroxi se selecciona del grupo que consiste en trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), dimetilfenilsililo, difenilmetilsililo, ferc-butildifenilsililo (TBDPS), ferc-butildimetilsililo (TBS), tetrahidropiranilo (THP), trifenilmetilo y combinaciones de los mismos.

5. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde el grupo protector de hidroxi es ferc-butildimetilsililo (TBS).

6. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (9) se prepara por un procedimiento que comprende:

(1) resolver una mezcla racémica de un compuesto de fórmula (9'):

para dar el correspondiente acetato con la configuración deseada y el correspondiente alcohol con la configuración no deseada,

(2) convertir el alcohol con la configuración no deseada en la mezcla de reacción de la etapa (1) directamente para dar el correspondiente formiato con la configuración deseada, y

(3) convertir el acetato y formiato con la configuración deseada en la mezcla de reacción de la etapa (2) directamente para dar el compuesto de fórmula (9') con la configuración deseada.

(4) convertir el compuesto de fórmula (9') con la configuración deseada en el compuesto de fórmula (9).

7. Un procedimiento para preparar una ciclopentenona que tiene la fórmula (8):

OH

en donde Ri representa H, alquilo C1-C5 o bencilo; y R3 representa un grupo protector de hidroxi; el procedimiento comprende las etapas de:

(a) convertir un compuesto de fórmula (4):

O

or2

(4)

.

H

en un compuesto de fórmula (5):

(5)

en donde R2 representa un grupo protector de hidroxi;

(b) esterificar y desproteger el compuesto de fórmula (5) para dar un compuesto de fórmula (6):

CO2R1

(6)

y

(c) convertir el compuesto de fórmula (6) para obtener el compuesto de fórmula (8).

8. El procedimiento de la reivindicación 7, en donde R1 es isopropilo.

9. El procedimiento de la reivindicación 7, en donde la etapa (a) comprende las etapas de:

(1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I):

X [Ph3P(CH2)4COOH] (I), en donde X representa un haluro, con una base que contiene metal en un sistema de disolvente para dar un compuesto de fórmula (II):

Ph3PCH(CH2)3COOM (II), en donde M representa un ion metálico, y

(2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (4) con el compuesto de fórmula (II) a una temperatura baja de -1 a °C para dar el compuesto de fórmula (5).

1. El procedimiento de la reivindicación 9, en donde la base que contiene metal se selecciona del grupo que consiste en NaHMDS, KHMDS, t-BuOK, n-BuLi, LiHMDS, y combinaciones de los mismos.

11. El procedimiento de la reivindicación 9, en donde la base que contiene metal es NaHMDS

12. El procedimiento de la reivindicación 9, en donde el sistema de disolvente es THF o 2-metil-THF y la temperatura baja es de -7 a -5°C.

13. El procedimiento de la reivindicación 9, en donde el sistema de disolvente es THF mezclado con un codisolvente y la temperatura baja es de -5 a -3°C.

14. El procedimiento de la reivindicación 13, en donde el codisolvente se selecciona del grupo que consiste en TTPA, HMPA, DMSO, y combinaciones de los mismos.

15. El procedimiento de la reivindicación 13, en donde la cantidad del codisolvente es 5-25% en v/v del sistema de disolvente.

16. El procedimiento de la reivindicación 9, en donde la temperatura baja es de -8 a -15°C.

17. El procedimiento de la reivindicación 7, en donde la etapa (b) comprende las etapas de:

(1) desproteger el compuesto de fórmula (5);

(2) formar una sal del compuesto desprotegido de fórmula (5);

(3) purificar la sal de la etapa (2) para separar el isómero trans y obtener la sal enriquecida en el isómero c/s; y

(4) esterificar la sal enriquecida en el isómero cis para dar el compuesto de fórmula (6).

18. El procedimiento de la reivindicación 17, en donde la sal es una sal de bencilamina.

19. Un compuesto de fórmula (6):

co2r1

Ri representa H, alquilo C1-C5 o bencilo.

2. El compuesto de la reivindicación 19, en donde R1 es isopropilo.

21. Un procedimiento para preparar un análogo de prostaglandina de fórmula (11)

(11)

en donde

R1 representa H, alquilo C1-C5 o bencilo;

X representa CH2, O o S;

Z representa O o NH; y

R' representa alquilo C2-C4; fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-C5, alcoxi CrC4, CF3, polihalogenoalquilo C2-C4 o acilamino alifático C1-C3; heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de un grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; cicloalquilo C3-C7; o cicloalquenilo C3-C7;

el procedimiento comprende las etapas de 2 a) convertir un compuesto de fórmula (6):

CO2R1

OH

en donde R1 es isopropilo, en un compuesto de fórmula (8'):

o

R3u

O'

en donde R3 representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; y b) convertir el compuesto de fórmula (8') para dar el compuesto de fórmula (11).

22. El procedimiento de la reivindicación 21, en donde el compuesto de fórmula (11) es travoprost.

23. El procedimiento de la reivindicación 21, en donde el compuesto de fórmula (11) es bimatoprost.

24. El procedimiento de la reivindicación 21, en donde el compuesto de fórmula (11) es bimatoprost, R3 en la fórmula (8') representa un grupo protector de hidroxi, y la etapa de conversión comprende:

a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (8') con un compuesto de fórmula (9B):

y

(b) convertir el compuesto de fórmula (1B) en bimatoprost;

en donde Y representa un complejo metálico, R" representa un grupo protector de hidroxi.

25. El procedimiento de la reivindicación 24, en donde la etapa (b) comprende las etapas de:

(1) reducir el grupo cetona del compuesto de fórmula (1B);

(2) desproteger la forma reducida del compuesto de fórmula (1B); y

(3) hacer reaccionar el compuesto resultante de la etapa (2) con etilamina para dar el bimatoprost.

26. El procedimiento de la reivindicación 25, en donde la etapa (3) se lleva a cabo en presencia de etilamina del 4

al 8% en v/v en metanol.

27. El procedimiento de la reivindicación 24, en donde la etapa (b) comprende las etapas de:

(1) reducir el grupo cetona del compuesto de fórmula (1B);

(2) hacer reaccionar el compuesto reducido de la etapa (1) con etilamina; y

(3) desproteger el compuesto resultante de la etapa (2) para dar el bimatoprost.

28. El procedimiento de la reivindicación 27, en donde la etapa (2) se lleva a cabo en presencia de etilamina del 4 al 8% en v/v en metanol.

OR"

(9B)

para dar un compuesto de fórmula (1B):

(1B)