Procedimiento novedoso de preparación de base de imatinib.

Un procedimiento de preparación de un compuesto de tioéster que comprende una etapa de hacer reaccionar un compuesto de ácido 4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]benzoico representado por la fórmula (2) siguiente con un derivado de disulfuro de 2,

2'-dibenzotiazolilo representado por la fórmula (5) siguiente en un disolvente de reacción seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofurano, hidrocarburo halogenado, hidrocarburo aromático y mezclas de los mismos, en presencia de un derivado de fosfina representado por la fórmula (6) siguiente para preparar de este modo un compuesto de tioéster representado por la fórmula (4) siguiente:

en la que HA representa un ácido;**Fórmula**

n es 0, 1 o 2;

R1, R2, R3 y R4 representa hidrógeno; y

X, Y y Z representan un grupo fenilo.

Procedimiento novedoso de preparación de base de imatinib

Antecedentes de la invención

1. Campo de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento novedoso de preparación de una base de imatinib y, más particularmente, a un procedimiento de preparación de una base de imatinib usando un compuesto de tioéster novedoso como intermedio de reacción.

2. Descripción de la técnica anterior

El mesilato de imatinib (denominación química: mesilato de 4- (4-metilpiperazin-1-ilmetil) -N-[4-metil-3-[ (4-piridin-3

il) pirimidin-2-ilamino]fenil]benzamida) es un antineoplásico que es bien conocido con la denominación comercial Glivec de Novartis.

[Fórmula 1]

Con respecto a procedimientos de preparación del compuesto de fórmula (1) , que es una base de imatinib, se han 15 desarrollado diversas tecnologías y los procedimientos de preparación específicos son los siguientes.

La publicación, abierta a inspección pública, de patente coreana Nº 10-1993-0005628 divulga la preparación de imatinib y el uso de la misma como antineoplásico durante el primer periodo. El procedimiento de preparación divulgado en dicho documento se muestra en el esquema de reacción (1) siguiente.

[Esquema de reacción 1]

En el procedimiento mostrado en el esquema de reacción (1) , se usa un catalizador de paladio como reductor para la hidrogenación en la preparación de un compuesto de fórmula (3) . El procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (3) necesita mejorarse, debido a que el rendimiento del procedimiento es como máximo del 40-50 % y el catalizador de paladio es caro.

Después, se lleva a cabo la reacción de acoplamiento entre N- (5-amino-2-metilfenil) -4- (3-piridil) -2-piridinamina representada por la fórmula (3) y cloruro de 4-[ (4-metil-1-piperazinil) metil]benzoílo representado por la fórmula (7)

para preparar un compuesto de fórmula (1) .

La reacción de acoplamiento se lleva a cabo en presencia de un exceso de piridina, y la proporción de la piridina con respecto a la N- (5-amino-2-metilfenil) -4- (3-piridil) -2-pirimidina-amina representada por la fórmula (3) es de aproximadamente 138 equivalentes, que es equivalente a aproximadamente 40 partes V/P. Después, el producto obtenido se purifica mediante cromatografía, pero la piridina es tóxica y no es fácil de eliminar, y el procedimiento de cromatografía es caro y largo y, por lo tanto, no es preferente en un procedimiento a escala industrial.

En un procedimiento similar, la publicación, abierta a inspección pública, de patente coreana Nº 10-1993-0005628 divulga el uso de una proporción de piridina/amina de partida similar (aproximadamente 140 equivalentes que es equivalente a aproximadamente 41 partes V/P) .

En la publicación, abierta a inspección pública, de patente coreana Nº 10-2005-018358 que divulga otro enfoque de síntesis similar, para preparar un compuesto de fórmula (3) a partir de un compuesto de fórmula (8) , no se lleva a cabo una hidrogenación con un catalizador de paladio, se lleva a cabo un procedimiento de reducción química usando cloruro estannoso, y el rendimiento se aumenta también al 65-75 %. Además, la reacción de acoplamiento entre el compuesto de fórmula (3) y el compuesto de fórmula (7) se llevó a cabo usando un disolvente orgánico inactivo en vez de piridina, preparando de este modo el compuesto de fórmula (1) . No obstante, el cloruro estannoso usado como reductor en la preparación del compuesto de fórmula (3) es caro. Además, se describe que se usa el disolvente inactivo en vez de la piridina, que es cara, en la preparación del compuesto de fórmula (1) , pero no se divulga ni el rendimiento ni la pureza del compuesto de fórmula (1) .

En otro procedimiento similar, se divulga un procedimiento de preparación mejorado en la publicación, abierta a inspección pública, de patente coreana Nº 10-2009-0061068 y se muestra en el esquema de reacción (2) siguiente.

[Esquema de reacción 2]

En el procedimiento mostrado en el esquema de reacción (2) , se activa un ácido carboxílico de fórmula (2) usando un agente de halogenación tal como cloruro de tionilo, después de lo cual se produce el compuesto de fórmula (7) como intermedio, y después se somete a una reacción de acoplamiento con el compuesto de fórmula (3) , preparando de este modo el compuesto de fórmula (1) . Esta reacción también se lleva a cabo usando un disolvente de piridina en una cantidad de aproximadamente 2-10 volúmenes (7-35 equivalentes) por gramo del compuesto de fórmula (3) y, por lo tanto, el producto resultante contienen piridina tóxica. Además, el cloruro de tionilo que se usa como agente de activación en el procedimiento de preparación genera gas de ácido clorhídrico y similares, lo que causa problemas en el procedimiento de preparación. Por lo tanto, este procedimiento necesita mejorarse.

Además, en el procedimiento de preparación anterior, se producen durante la reacción una impureza de desmetilo y similares, que son difíciles de eliminar. Por lo tanto, para obtener una base de imatinib de pureza alta deben eliminarse estas impurezas (véase la publicación, abierta a inspección pública, de patente coreana Nº 10-20090061055) .

Además, en la publicación, abierta a inspección pública, de patente coreana Nº 10-2009-0128396, que divulga otro procedimiento similar, se usaron diciclohexilcarbodiimida, 2-cloro-4, 6-dimetoxi-1, 3, 5-triazina (CDMT) , etildimetilaminopropil-carbodiimida y cloruro de 2-cloro-1, 3-dimetilimidazolio (DMC) como agentes de acoplamiento con el compuesto de fórmula (2) . Por ejemplo, mediante el esquema de reacción (3) siguiente se representa un procedimiento de preparación de imatinib después de producir el intermedio de fórmula (9) usando cloroformiato de isobutilo:

[Esquema de reacción 3]

El procedimiento del esquema de reacción (3) produce imatinib con un rendimiento reducido del 20 % o inferior y es desventajoso para la producción de grandes cantidades de imatinib. Por lo tanto, necesita mejorarse.

En consecuencia, durante la investigación del procedimiento de preparación de imatinib de fórmula (1) y sales farmacéuticamente aceptables de imatinib con una pureza alta y una eficacia alta, los presentes inventores han hallado que son muy importantes etapas de activación y de amidación de un intermedio de ácido carboxilico de la fórmula (4) siguiente que determinan la pureza de imatinib y se han examinado diversos agentes de activación que activan de forma selectiva ácido carboxílico a partir de un compuesto de la fórmula (2) siguiente. Como resultado, los presentes inventores han hallado que el intermedio de la fórmula (4) siguiente puede prepararse con una pureza alta haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (5) siguiente en presencia de un compuesto de la fórmula (6) siguiente, con lo que puede prepararse comercialmente un compuesto deseado de la fórmula (1) siguiente en grandes cantidades de un modo económico y con un rendimiento y una pureza elevados, completando de este modo la presente invención.

Sumario de la invención La presente invención proporciona un procedimiento de preparación de una base de imatinib que supera los problemas técnicos que surgen en procedimientos de producción comercial de grandes cantidades de imatinib y sus sales, que se usan como neoplásicos para el tratamiento de diversos tipos de cáncer, procedimiento que no es caro, que es menos largo y, por lo tanto, es económico, y que también produce imatinib con una pureza y un rendimiento elevados.

Un objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento de preparación de un compuesto de tioéster que comprende una etapa de hacer reaccionar un compuesto de ácido 4-[ (4-metil-1-piperazinil) metil]benzoico representado por la fórmula (2) siguiente con un derivado de disulfuro de 2, 2’-dibenzotiazolilo representado por la fórmula (5) siguiente en presencia de un derivado de fosfina representado por la fórmula (6) siguiente para preparar un compuesto de tioéster novedoso representado por la fórmula (4) siguiente y un compuesto de tioéster preparado de este modo.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento de preparación de una base de imatinib representado por la fórmula (1) con una eficacia y una pureza elevadas y de un modo económico mediante la amidación de un compuesto de tioéster, que es un intermedio novedoso representado por la fórmula (4) siguiente, con N- (5-amino-2-metilfenil) -4- (3-piridil) -2-piridina-amina representada por la fórmula (3) .

No obstante, los objetos que se logran con la presente invención no están limitados a los objetos... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de preparación de un compuesto de tioéster que comprende una etapa de hacer reaccionar un compuesto de ácido 4-[ (4-metil-1-piperazinil) metil]benzoico representado por la fórmula (2) siguiente con un derivado de disulfuro de 2, 2’-dibenzotiazolilo representado por la fórmula (5) siguiente en un disolvente de reacción seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofurano, hidrocarburo halogenado, hidrocarburo aromático y mezclas de los mismos, en presencia de un derivado de fosfina representado por la fórmula (6) siguiente para preparar de este modo un compuesto de tioéster representado por la fórmula (4) siguiente:

en la que HA representa un ácido; n es 0, 1 o 2; R1, R2, R3 y R4 representa hidrógeno; y X, Y y Z representan un grupo fenilo.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el disolvente de reacción se selecciona del grupo que consiste en tolueno, xileno, benceno, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y mezclas de los mismos.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la reacción de la etapa se lleva a cabo durante 2-4 horas, preferentemente durante 3 horas.

4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el derivado de disulfuro de 2, 2’-dibenzotiazolilo representado por la fórmula (5) se usa en una cantidad de 0, 1-4, 0 equivalentes.

5. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la reacción de la etapa se lleva a cabo a una temperatura de entre 10 °C y 60 °C.

6. Un compuesto de tioéster representado por la fórmula (4) siguiente preparado mediante el procedimiento según la reivindicación 1:

en la que R1, R2, R3 y R4 representan hidrógeno.

7. Un procedimiento de preparación de una base de imatinib que comprende las etapas de:

(a) hacer reaccionar un compuesto de ácido 4-