PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 5cloroN({(5S)2oxo3[4(3oxo4 morfolinil)fenil]1,3oxazolidin5il}metil)2tiofencarboxamida a partir de 2[(2S)2oxiranilmetil]1Hisoindol 1,3(2H)diona, 4(4aminofenil)3morfolinona y cloruro de 5clorotiofen2carbonilo. El compuesto 5cloroN({(5S)2oxo3[4(3oxo4morfolinil)fenil]1,3oxazolidin5il)metil)2tiofencarboxamida se conoce del documento WOA 01/47919 y corresponde a la fórmula (I) El compuesto de la fórmula (I) actúa como inhibidor del factor de coagulación sanguínea Xa y se puede usar como agente para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades tromboembólicas, en especial infarto cardíaco, angina de pecho (incluyendo angina inestable), reoclusiones y reestenosis después de una angioplastia o bypass aortocoronario, accidente cerebrovascular, ataques isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosas profundas. En el documento WOA 01/47919, también se describe un método para la preparación del compuesto de la fórmula (I) en el rango de los gramos, a partir de los mismos compuestos de partida 2[(2S)2oxiranilmetil]1Hisoindol 1,3(2H)diona (II), 4(4aminofenil)3morfolinona (III) y cloruro de 5clorotiofen2carbonilo (IV): 2   En este caso, se hace reaccionar 2[(2S)2oxiranilmetil]1Hisoindol1,3(2H)diona (II) con 4(4aminofenil)3 morfolinona (III) para dar 2((2R)2hidroxi3{[4(3oxo4morfolinil)fenil]amino}propil)1Hisoindol1,3(2H)diona (V). Luego se convierte (V) con un equivalente de fosgeno en 2({(5S)2oxo3[4(3oxo4morfolinil)fenil]1,3 oxazolidin5il}metil)1Hisoindol1,3(2H)diona (VI). La separación del grupo protector de ftalimida proporciona 4{4 [(5S)5(aminometil)2oxo1,3oxazolidin3il]fenil}morfolin3ona (VII), que finalmente se hace reaccionar con cloruro de 5clorotiofen2carbonilo (IV) en 5cloroN({(5S)2oxo3[4(3oxo4morfolinil)fenil]1,3oxazolidin5il} metil)2tiofencarboxamida (I). Pero este procedimiento conocido del documento WOA 01/47919 presenta diversas desventajas en la realización de la reacción que repercute de forma particularmente desventajosa en la preparación del compuesto de la fórmula (I) en escala técnica. En el documento DE 10300111.5, se revela un procedimiento alternativo para la síntesis del compuesto de la fórmula (I) a partir de cloruro de 5clorotiofen2carbonilo (IV), clorhidrato de (2S)3aminopropan1,2diol (VIII) y 4 (4aminofenil)3morfolinona (III): 3   En este caso, se hace reaccionar cloruro de 5clorotiofen2carbonilo (IV) con clorhidrato de (2S)3aminopropan 1,2diol (VIII) en ((S)2,3dihidroxipropil)amida de ácido 5clorotiofen2carboxílico (IX). Luego se convierte (IX) en ((S)3bromo2hidroxipropil)amida del ácido 5clorotiofen2carboxílico (X) que luego se hace reaccionar con 4(4 aminofenil)3morfolinona (III) en {(R)2hidroxi3[4(3oxomorfolin4il)fenilamino]propil}amida del ácido 5 clorotiofen2carboxílico (XI). Por último, se hace reaccionar (XI) con fosgeno o un equivalente de fosgeno en 5 cloroN({(5S)2oxo3[4(3oxo4morfolinil)fenil]1,3oxazolidin5il}metil)2tiofencarboxamida (I). Esta síntesis alternativa permite una realización en escala técnica, pero sin embargo, se usan disolventes o reactivos parcialmente tóxicos. Esto es en sí desventajoso, más allá de ello, se deben eliminar estas sustancias tóxicas del producto final (I) hasta por debajo del límite máximo admisible en el producto por razones regulatorias, lo cual implica un gasto adicional. De ello, resulta el objeto de la presente invención de proporcionar un procedimiento simplificado para la preparación del compuesto (I) en escala técnica evitando disolventes o reactivos tóxicos en especial en las últimas etapas de procedimiento. Sorprendentemente, se halló ahora que, por modificación de determinados parámetros de reacción en la síntesis conocida del documento WOA 01/47919, se puede preparar el compuesto de la fórmula (I) también en mayores cantidades con buen rendimiento y pureza. Así, es objeto de la presente invención un procedimiento para la preparación de 5cloroN({(5S)2oxo3[4(3oxo 4morfolinil)fenil]1,3oxazolidin5il}metil)2tiofencarboxamida de la fórmula (I) por reacción de clorhidrato de 4{4 [(5S)5(amiometil)2oxo1,3oxazolidin,3il]fenil}morfolin3ona (VII) con cloruro de 5clorotiofen2carbonilo (IV), caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un disolvente seleccionado del grupo de éter, alcohol, cetona y agua o en una mezcla de ellos usando una base inorgánica. Como disolventes apropiados se han de mencionar, a modo de ejemplo y con preferencia: éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, éter diisopropílico o éter metilter.butílico; alcoholes tales como metanol, etanol, iso propanol, npropanol, nbutanol, isobutanol, sec.butanol o ter.butanol; cetonas tales como metiletilcetona, metil isobutilcetona o acetona o agua o mezcla de dos o más de los disolventes enumerados. Como disolventes se prefieren en especial cetonas o mezclas de cetonas con agua, en especial acetona o preferentemente mezclas de acetona con agua. Como bases inorgánicas apropiadas se han de mencionar, a modo de ejemplo y con preferencia: hidróxidos alcalinos (por ejemplo, hidróxido de sodio y de potasio) e hidróxidos alcalinotérreos (por ejemplo, hidróxido de calcio y de magnesio), carbonatos alcalinos y alcalinotérreos o hidrógenocarbonatos alcalinos y alcalinotérreos. 4   Como base inorgánica se prefieren en especial hidróxido de sodio, carbonato de sodio o hidrógenocarbonato de sodio, en especial carbonato de sodio. La reacción de clorhidrato de aminometiloxazolidinona (VII) con cloruro de ácido clorotiofencarboxílico (IV) se realiza preferentemente en una mezcla de acetona/agua como disolvente usando carbonato de sodio como base. En este caso, la relación de acetona/agua se puede variar en un amplio rango, con preferencia es de 0,5 a 1,5 (v/v), en especial de 0,9 a 1,1 (v/v). De esta manera, por un lado, se puede evitar la piridina cancerígena que se usa en el procedimiento descrito en el documento WOA 01/47919 como disolvente y base. Además, según la invención se puede evitar la purificación del producto (I) por cromatografía técnicamente costosa. En la realización del procedimiento según la invención, se dispone preferentemente una solución acuosa de carbonato de sodio en la que se incorporan primero acetona y luego clorhidrato de aminometiloxazolidinona (VII) y luego cloruro de ácido clorotiofencarboxílico (IV). La adición de los reactivos se realiza preferentemente a una temperatura de entre 0 y 20 °C, en especial de entr e 10 y 15 °C. Después de realizada la adición, se a gita la preparación de reacción a una temperatura de entre 40 y 55 °C, con preferencia a aproximadamente 50 °C . Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el producto se puede aislar luego de manera simple por filtración. En una forma de realización preferida de la presente invención, el producto crudo obtenido por la filtración antes descrita del compuesto de la fórmula (I) se recristaliza en una etapa posterior en ácido acético para la posterior purificación. La preparación de aminometiloxazolidinona (VII) se realiza, tal como se divulga ya en el documento WOA 01/47919, por separación del grupo protector de ftalimida de metilftalimida de oxazolidinona (VI) con metilamina en etanol como disolvente. Después de realizada la reacción, se agrega, contrariamente a lo descrito en el documento WOA 01/47919, ácido clorhídrico acuoso a mayor temperatura a la mezcla de reacción hasta un valor pH de entre 1 y 4, con preferencia de entre 2 y 3. La adición se realiza a mayor temperatura, con preferencia a una temperatura de entre 50 y 60 °C. De esta forma, se aísla aminometi loxazolidinona (VII) de manera sencilla y pura en forma de su clorhidrato, que aquí se produce de forma cristalina y bien filtrable. El procedimiento de acuerdo con el documento WOA 01/47919, en el que se usa el producto crudo obtenido después de la concentración de la mezcla de reacción, aminometiloxazolidinona (VII), directamente en la posterior reacción con cloruro de ácido clorotiofencarboxílico (IV), tiene la desventaja, por el contrario, de que los componentes secundarios de esta reacción, que están contenidos en el producto crudo de aminometiloxazolidinona (VII), impiden la posterior preparación del producto final (I) y, además, contaminan el producto (I). Por el contrario, el uso de aminometiloxazolidinona (VII) aislada según la invención como clorhidrato en forma pura en sustancia en la posterior reacción con cloruro de ácido clorotiofencarboxílico (IV) permite realizar una mejor reacción, evitando reacciones colaterales no deseadas y obteniendo un producto más puro, de modo que se puede evitar una costosa purificación por cromatografía. La preparación de metilftalimida de oxazolidinona (VI) se realiza, tal como también se divulga ya en el documento WOA 01/47919, por... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de 5cloroN({(5S)2oxo3[4(3oxo4morfolinil)fenil]1,3oxazolidin5il} metil)2tiofencarboxamida de la fórmula (I) por reacción de clorhidrato de 4{4[(5S)5(aminometil)2oxo1,3 oxazolidin3il]fenil}morfolin3ona (VII) con cloruro de 5clorotiofen2carbonilo (IV), caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un disolvente seleccionado del grupo de éter, alcohol, cetona y agua o en una mezcla de ellos usando una base inorgánica. 2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en una cetona o una mezcla de cetona y agua como disolvente. 3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo con hidróxido de sodio, carbonato de sodio o hidrógenocarbonato de sodio como base inorgánica. 4. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en una mezcla de acetona/agua como disolvente usando carbonato de sodio como base. 5. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se dispone una solución acuosa de carbonato de sodio y la adición de los reactivos se lleva a cabo a una temperatura de entre 10 y 15 °C y la preparación de reacción luego se agita a 50 °C. 6. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el producto crudo así obtenido del compuesto de la fórmula (I) se recristaliza en una etapa posterior en ácido acético. 7. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, en donde se prepara clorhidrato de aminometiloxazolidinona (VII) por separación del grupo protector de ftalimida de metilftalimida de oxazolidinona (VI) con metilamina en etanol como disolvente, caracterizado porque se aísla aminometiloxazolidinona (VII) como clorhidrato en sustancia. 8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque después de realizada la reacción de metilftalimida de oxazolidinona (VI) con metilamina, se añade ácido clorhídrico acuoso a una temperatura de entre 50 y 60 °C a la mezcla de reacción hasta un valor p H de entre 2 y 3. 9. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 7 u 8, en donde la metilftalimida de oxazolidinona (VI) se prepara por ciclación del compuesto de hidroxiamino (V) con un equivalente de fosgeno, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en tolueno como disolvente. 10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque se aísla metilftalimida de oxazolidinona (VI) por filtración. 11. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 9 ó 10, en donde la hidroxiamina (V) se prepara por reacción de (S)epoxiftalimida (II) con anilinomorfolinona (III) en etanol acuoso como disolvente, caracterizado porque la relación de etanol/agua es de 1:2. 12. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque la mezcla de reacción se combina después de una a dos horas de reacción con cristales de inoculación del producto de reacción (V). 13. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque la mezcla de reacción se calienta a reflujo dos veces hacia el final del tiempo de reacción y luego se enfría nuevamente hasta la temperatura de reacción de entre 55 y 65 °C. 8