Polimorfismos de un solo nucleótido para la predicción del resultado de tratamiento del VHC.

Método para predecir la respuesta virológica sostenida de un sujeto humano infectado por VHC al tratamiento de interferón

, que comprende: proporcionar una muestra de dicho sujeto humano, detectar la presencia de un un polimorfismo de un solo nucleótido en el cromosoma 4 y determinar que dicho sujeto presenta una elevada probabilidad de respuesta virológica sostenida al tratamiento de interferón en el caso de que se encuentre presente dicho polimorfismo de un solo nucleótido, en el que dicho polimorfismo de un solo nucleótido es una T en rs7673763, que presenta la secuencia ilustrada en SEC ID nº 3.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E13152522.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Inventor/es: ESSIOUX, LAURENT, GERMER,SOREN, CHU,TOM, LOPATIN,URI, SHULMAN,NANCY, THOMMES,JAMES.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS... > Procesos de medida, investigación o análisis en... > C12Q1/68 (en los que intervienen ácidos nucleicos)

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Fragmento de la descripción:

Polimorfismos de un solo nucleótido para la predicción del resultado de tratamiento del VHC

La presente invención se refiere a métodos que resultan útiles para predecir la respuesta de los pacientes infectados por virus de la hepatitis C (VHC) al tratamiento farmacológico.

Antecedentes de la invención

El estándar de cuidado para la hepatitis C crónica es la combinación de peg-interferón y ribavirina. Las tasas globales de respuesta virológica sostenida (RVS) tras el tratamiento con el estándar de cuidado son de aproximadamente 50%2"4, aunque resulta difícil predecir si un paciente individual conseguirá una RVS.

La probabilidad de conseguir una RVS varía según el paciente y algunos factores víricos. Por ejemplo, los pacientes más jóvenes, pacientes caucásicos y asiáticos, y los individuos con fibrosis hepática avanzada es más probable que eliminen la infección por VHC tras el tratamiento5"8 De manera similar, los pacientes infectados por VHC genotipos 2 ó 3, pero no genotipo 1, v aquellos con niveles de ARN del VHC de línea base en el suero presentan la probabilidad de curación más elevada2'4,6,8.

Actualmente resulta posible una predicción más precisa de la RVS sólo tras el inicio del tratamiento. Con independencia del genotipo del VHC, los individuos que eliminan el ARN del VHC tras 4 ó 12 semanas de tratamiento presentan una probabilidad mucho mayor de alcanzar una RVS que aquellos que presentan viremia persistente9. La respuesta virológica rápida (RVR, ARN del VHC indetectable en la semana 4) es un factor predictivo fuerte de RVS; a la inversa, la no consecución de una respuesta virológica temprana (RVT, una caída superior a dos log del ARN del VHC en la semana 12) es un factor predictivo fuerte de no respuesta, con independencia de las características previas al tratamiento10.

La capacidad de diferenciar prospectivamente entre respondedores potenciales y no respondedores al estándar de cuidado podría presentar un gran impacto sobre el cuidado de los pacientes con hepatitis C crónica. Las decisiones de tratamiento podrían personalizarse basándose en la probabilidad de los pacientes de respuesta al estándar de cuidado. Por ejemplo, los pacientes con la probabilidad más baja de producir una RVS con el estándar de cuidado actual podrían retrasar el tratamiento hasta disponer de agentes antivíricos de acción directa. A la inversa, los pacientes con una probabilidad elevada de producir una RVS podrían preferir el inicio inmediato de la terapia con un régimen de tratamiento que sea una entidad conocida.

Además de factores del huésped y víricos, la diversidad genética del huésped también influye sobre la respuesta al tratamiento con el estándar de cuidado11. Los últimos datos de estudios de asociación genómica sugieren que los polimorfismos de un solo nucleótido (PSN) en la región promotora del gen IL-28b ejercen una fuerte influencia sobre la probabilidad de RVS en pacientes tratados con peg-interferón más ribavirina12'14. Los objetivos del presente análisis eran explorar los PSN asociados tanto a una respuesta virológica temprana (RVT) y la RVS en una cohorte diversa de pacientes que incluía individuos nunca tratados y no respondedores a un curso previo de peg-interferón alfa-2b (12KD) más ribavirina que recibieron monoterapia de peg-interferón alfa-2a (40KD) o terapia de combinación con peg-interferón alfa-2a (40KD) o interferón convencional más ribavirina.

Referencia: Rauch Andri et al., "Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome-wide association study", Gastroenterology, ELSEVIER; PHILADELPHIA, PA, vol. 138, no. 4, 1 de abril de 2010 (2010-04-01), páginas 1338 a 1345 informa de un estudio de asociación genómica para el cribado de una respuesta sostenida a terapia de interferón alfa pegilado y ribavirina. El estudio identificó, por ejemplo, la influencia del PSN rs8099917 sobre el control natural e inducido por tratamiento de la infección por el VHC.

Descripción resumida de la invención

La presente invención se basa en el descubrimiento de una asociación entre un genotipo de PSN sobre el cromosoma humano cuatro y la RVS en pacientes tratados con regímenes basados en interferón. En una realización, la invención proporciona un método para predecir una respuesta virológica sostenida de un sujeto humano infectado por el VHC al tratamiento de interferón, que comprende proporcionar una muestra de dicho sujeto humano, detectar la presencia de un polimorfismo de un solo nucleótido dentro del cromosoma 4 y determinar que dicho sujeto presenta una elevada probabilidad de respuesta virológica sostenida al tratamiento de interferón en el caso de que se encuentre presente dicho polimorfismo de un solo nucleótido, en el que el polimorfismo de un solo nucleótido es una T en rs7673763.

Breve descripción de los dibujos

Figura 1. Resultados de asociación genómica para (a) RVS, (b) RVT y (c) RVS tras el ajuste para rs12979860 según cromosoma en la población global de genotipo 1.

Figura 2. Gráfico cuantil-cuantil de la distribución de estadísticos de ensayo para (a) RVS y (b) RVT. Los círculos grises indican los valores de p esperados y los circuios azules muestran los valores de p observados.

Figura 3. Desequilibrio de ligamiento de PSN significativos (p<105) en la reglón de IL-28 de la población caucasiana de genotipo 1.

Descripción detallada de la invención

Definiciones

Con el fin de facilitar la comprensión de la invención, se definen varios términos a continuación. Los términos definidos en la presente memoria presentan los significados entendidos comúnmente por el experto ordinario en la materia en las áreas relevantes a la presente invención. Algunos términos tales como "un", "una" y "el" y "la" no pretenden referirse a únicamente una entidad singular, sino que incluyen la clase general del que puede utilizarse un ejemplo específico como ilustración. La terminología en la presente memoria se utiliza para describir realizaciones especificas de la invención, aunque su uso no delimita la invención, excepto tal como se indica de manera general en las reivindicaciones.

El término "respuesta" al tratamiento con interferón es una respuesta deseable a la administración de un agente. Los puntos finales virológicos incluyen "respuesta virológica temprana" (RVT), definida como una caída >2-log del ARN del VHC sérico respecto a la línea base hasta la semana 12 (según el ensayo Cobas Amplicor HCV Monitor, v2.0, límite de cuantificación: 600 lU/ml), definida la RVT (RVTc) como ARN del VHC indetectable en el suero (según el ensayo Cobas Amplicor HCV v2.0, límite de detección: 50 lU/ml) y "respuesta virológica sostenida" (RVS), definida como ARN del VHC no detectable (<50 lU/ml) al final de un periodo de seguimiento sin tratamiento de 24 semanas.

Las expresiones "muestra" o "muestra biológica" se refieren a una muestra de tejido o liquido aislado de un individuo, que Incluye, aunque sin limitarse a ellos, por ejemplo, biopsia de tejido, plasma, suero, sangre completa, líquido espinal, líquido linfático, las secciones externas de la piel, tractos respiratorios, intestinales y genitourinarios, lágrimas, saliva, leche, células sanguíneas, tumores y órganos. También se encuentran incluidas muestras de constituyentes de cultivo celular/'/? vitro (incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, medio condicionado resultante del crecimiento de células en medio de cultivo, células putativamente infectadas por virus, células recombinantes y componentes celulares).

Las expresiones "interferón" e "interferón-alfa" se utilizan intercambiablemente en la presente memoria y se refieren a la familia de proteínas específicas... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Método para predecir la respuesta virológica sostenida de un sujeto humano infectado por VHC al tratamiento de interferón, que comprende: proporcionar una muestra de dicho sujeto humano, detectar la presencia 5 de un un polimorfismo de un solo nucleótido en el cromosoma 4 y determinar que dicho sujeto presenta una elevada probabilidad de respuesta virológica sostenida al tratamiento de interferón en el caso de que se encuentre presente dicho polimorfismo de un solo nucleótido, en el que dicho polimorfismo de un solo nucleótido es una T en rs7673763, que presenta la secuencia ilustrada en SEC ID n° 3.

2. Método según la reivindicación 1, en el que dicho sujeto se encuentra infectado por VHC de genotipo 1.

3. Método según las reivindicaciones 1 y 2, en el que dicho tratamiento de interferón comprende un tratamiento seleccionado de entre el grupo que monoterapia con peg-interferón alfa-2a, peg-interferón alfa-2a con ribavirina o interferón alfa-2b con ribaviriña.