Nuevo procedimiento de síntesis de agomelatina.

Procedimiento de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I): **Fórmula**

caracterizado porque se somete a reacción 1-

(4-metoxifenil)-4-penten-1-ona, de fórmula (II): **Fórmula**

con un compuesto de fórmula (III) en presencia de un iniciador radicalario: **Fórmula**

donde R' y R'', iguales o diferentes, representan en cada caso un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o R' y R'' forman juntos una cadena alquileno(C2-C3), pudiendo el anillo así formado estar fusionado con un fenilo, y Xa representa un grupo -S-C(S)-OR, donde R representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, **Fórmula**

para obtener el aducto de fórmula (IV): **Fórmula**

donde R, R' y R'' tienen los significados arriba definidos,

compuesto de fórmula (IV) que opcionalmente se puede aislar,

cuya función amina opcionalmente se puede desproteger y convertir en una función acetamida,

que se somete a una reacción de ciclación en presencia de un iniciador radicalario para dar el compuesto de fórmula (V):**Fórmula**

donde el grupo designa una amina protegida definida de la siguiente manera: **Fórmula**

donde R' y R'' tienen los significados arriba definidos,

compuesto de fórmula (V) cuya función amina opcionalmente se puede desproteger,

dicho compuesto de fórmula (V) o bien se somete a una reducción/esterificación seguida de una deshidratación, o bien se transforma en haluro vinílico para obtener el compuesto de fórmula (VI): **Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2012/000004.

Solicitante: LES LABORATOIRES SERVIER.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 35, RUE DE VERDUN 92284 SURESNES CEDEX FRANCIA.

Inventor/es: ZARD, SAMIR, SIRE,BÉATRICE, BOUMEDIENE,MEHDI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D209/48 (con átomos de oxígeno en posición 1 y 3, p. ej. ftalimida)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos carboxílicos > C07C233/31 (con el radical hidrocarbonado sustituido unido al átomo de nitrógeno del grupo carboxamido por un átomo de carbono acíclico)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos carboxílicos > C07C233/18 (con el átomo de carbono del grupo carboxamido unido a un átomo de hidrógeno o a un átomo de carbono de una estructura carbonada acíclica saturada)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de amidas de ácidos carboxílicos > C07C231/14 (por formación de grupos carboxamido combinada con reacciones que no implican a los grupos carboxamido)

PDF original: ES-2539173_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Nuevo procedimiento de síntesis de agomelatina La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de síntesis industrial de agomelatina, o N-[2- (7-metoxi-1-naftil) etil]acetamida, de fórmula (I) :

La agomelatina, o N-[2- (7-metoxi-1-naftil) etil]acetamida, tiene propiedades farmacológicas interesantes.

En efecto, presenta la doble particularidad de ser, por una parte, agonista con respecto a los receptores del sistema melatoninérgico y, por otra parte, antagonista del receptor 5-HT2C. Estas propiedades le confieren actividad sobre el sistema nervioso central y, más particularmente, en el tratamiento de la depresión mayor, depresiones estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema 10 digestivo, insomnios y fatigas debidas a desfases horarios, problemas de apetito y obesidad.

La agomelatina, su preparación y su utilización terapéutica se han descrito en las patentes europeas EP 0 447 285 y EP 1 564 202.

Teniendo en cuenta el interés farmacéutico de este compuesto, era importante poder acceder al mismo mediante un proceso de síntesis industrial eficiente, fácilmente trasladable a la escala industrial, para producir 15 agomelatina con un alto rendimiento y una pureza excelente.

La patente EP 0 447 285 describe la obtención de agomelatina en ocho etapas a partir de 7-metoxi-1-tetralona.

En la patente EP 1 564 202, la solicitante ha perfeccionado una nueva vía de síntesis mucho más eficiente e industrializable en sólo cuatro etapas a partir de 7-metoxi-1-tetralona, que permite obtener agomelatina de 20 forma reproducible en una forma cristalina bien definida.

Sin embargo, actualmente se siguen buscando nuevas vías de síntesis, en particular a partir de materias primas menos costosas que la 7-metoxi-1-tetralona.

La solicitante ha proseguido sus investigaciones y ha puesto a punto un nuevo procedimiento de síntesis de agomelatina a partir de 1- (4-metoxifenil) -4-penten-1-ona y un derivado xantato: estas nuevas materias primas 25 tienen la ventaja de ser simples y fácilmente accesibles en grandes cantidades y a bajo coste.

Esta vía de síntesis se basa en la realización de reacciones radicalarias poco frecuentes y, sin embargo, muy eficaces. La transposición de estas reacciones a escala industrial en reactores de flujo continuo es prometedora en la medida en que resulta más fácil controlar la propagación de la reacción en cadena.

Por otro lado, este nuevo procedimiento permite obtener agomelatina de forma reproducible y sin necesidad 30 de una purificación laboriosa, con una pureza compatible con su utilización como principio activo farmacéutico. En efecto, la agomelatina se puede sintetizar así en 6 etapas, durante las cuales sólo se aísla uno de los productos intermedios.

Más específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I) : 35

caracterizado porque se somete a reacción 1- (4-metoxifenil) -4-penten-1-ona, de fórmula (II) :

con un compuesto de fórmula (III) , en presencia de un iniciador radicalario:

donde R y R, iguales o diferentes, representan en cada caso un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, o R y R forman juntos una cadena alquileno (C2-C3) , pudiendo el anillo así formado estar fusionado con un fenilo, y Xa representa un grupo -S-C (S) -OR, donde R representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, para obtener el aducto de fórmula (IV) :

donde R, R' y R'' tienen los significados arriba definidos, compuesto de fórmula (IV) que opcionalmente se puede aislar, cuya función amina opcionalmente se puede desproteger y convertir en una función acetamida, que se somete a una reacción de ciclación en presencia de un iniciador radicalario para formar el compuesto de fórmula (V) : 15

donde el grupodesigna una amina protegida definida de la siguiente manera:

o donde R' y R'' tienen los significados arriba definidos, compuesto de fórmula (V) cuya función amina opcionalmente se puede desproteger, dicho compuesto de 5 fórmula (V) o bien se somete a una reducción/esterificación seguida de deshidratación, o bien se transforma en un haluro vinílico para obtener el compuesto de fórmula (VI) :

donde Y representa un átomo de halógeno (denominado X posteriormente) o un átomo de hidrógeno, teniendo el grupola definición indicada más arriba, 10

compuesto de fórmula (VI) cuya función amina protegida se convierte en caso dado en una función acetamida, es decir, si esta conversión no ha tenido lugar anteriormente, para obtener el compuesto de fórmula (VI') :

donde Y tiene el significado arriba definido, el cual finalmente se somete a una reacción de aromatización para obtener el compuesto de fórmula (I) , que se aísla en forma de un sólido.

Los especialistas en la técnica pueden acceder al compuesto de fórmula (II) mediante reacciones químicas clásicas y/o descritas en la literatura (Pattisson, V.A. y col., J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 4295) . 5

Los compuestos de fórmula (III) preferentes son:

y donde Xa = -S-C (S) -OR es como se ha definido anteriormente.

En el grupo Xa preferente, R representa un grupo etilo.

En los procedimientos según la invención, la iniciación de las reacciones radicalarias se realiza por vía 10 térmica. Preferentemente, el medio de reacción se calienta a una temperatura entre 50ºC y 140ºC.

Los peróxidos son iniciadores radicalarios particularmente adecuados para la etapa de adición del compuesto de fórmula (II) al compuesto de fórmula (III) , o para la ciclación del compuesto de fórmula (IV) y el compuesto de fórmula (V) . Como ejemplos se pueden mencionar en particular peróxido de diisobutirilo, peroxineodecanoato de cumilo, peroxineodecanoato de terc-amilo, peroxidicarbonato de di (2-etilhexilo) , 15 peroxineodecanoato de terc-butilo, peroxidicarbonato de dibutilo, peroxidicarbonato de dicetilo, peroxidicarbonato de dimiristilo, peroxineoheptanoato de terc-butilo, peroxipivalato de terc-amilo, peróxido de didecanoílo, peroxi-2-etilhexanoato de terc-amilo, peroxiisobutirato de terc-butilo, 1, 4-di (terc-butilperoxicarbo) ciclohexano, peroxiacetato de terc-butilo, peroxibenzoato de terc-butilo, peróxido de di-terc-amilo, peróxido de terc-butilcumilo, peróxido de bis-tertiobutilo, peróxido de dicumilo, peróxido de dilauroílo 20 (DLP) , peróxido de dibenzoílo o peroxidicarbonato de di (4-terc-butilciclohexilo) .

Preferentemente, la reacción de adición se inicia en presencia de peróxido de dilauroílo.

En unaforma de realización preferente de la invención, la reacción de ciclación del aducto de fórmula (IV) se realiza en presencia de peróxido de dilauroílo, o en presencia de peróxido de dilauroílo y peróxido de dibenzoílo. 25

Las reacciones de adición y/o ciclación tienen lugar en un disolvente de uso clásico en la química radicalaria, como 1, 2-dicloroetano, diclorometano, benceno, tolueno, trifluorometilbenceno, clorobenceno, hexano, ciclohexano, heptano, octano, acetato de etilo, alcohol tert-butílico y sus mezclas.

En los procedimientos según la invención preferentemente se utiliza acetato de etilo.

Cuando la amina del compuesto de fórmula (V) está protegida por un grupo ftalimida (es decir, R y R" forman 30 juntos una cadena etileno, estando el anillo así formado fusionado con un fenilo) :

el compuesto de fórmula (V) se somete ventajosamente a una reacción de desprotección de la amina y reducción de la función cetona, y después se somete a reacción con anhídrido acético para formar el compuesto de fórmula (VII) :

compuesto de fórmula (VII) que a continuación se saponifica y... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I) :

caracterizado porque se somete a reacción 1- (4-metoxifenil) -4-penten-1-ona, de fórmula (II) :

con un compuesto de fórmula (III) en presencia de un iniciador radicalario:

donde R y R, iguales o diferentes, representan en cada caso un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, o R y R forman juntos una cadena alquileno (C2-C3) , pudiendo el anillo así formado estar fusionado con un fenilo, y Xa representa un grupo -S-C (S) -OR, donde R representa un grupo 10 alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, para obtener el aducto de fórmula (IV) :

donde R, R' y R'' tienen los significados arriba definidos, compuesto de fórmula (IV) que opcionalmente se puede aislar, 15

cuya función amina opcionalmente se puede desproteger y convertir en una función acetamida, que se somete a una reacción de ciclación en presencia de un iniciador radicalario para dar el compuesto de fórmula (V) :

donde el grupodesigna una amina protegida definida de la siguiente manera:

o donde R' y R'' tienen los significados arriba definidos, compuesto de fórmula (V) cuya función amina opcionalmente se puede desproteger, 5

dicho compuesto de fórmula (V) o bien se somete a una reducción/esterificación seguida de una deshidratación, o bien se transforma en haluro vinílico para obtener el compuesto de fórmula (VI) :

donde Y representa un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno, teniendo el grupola misma definición anterior, 10

compuesto de fórmula (VI) cuya función amina protegida se convierte en caso dado en función acetamida, es decir, si esta conversión no ha tenido lugar anteriormente, para obtener el compuesto de fórmula (VI') :

donde Y tiene el significado arriba definido, el cual finalmente se somete a una reacción de aromatización para obtener el compuesto de fórmula (I) , que se aísla en forma de un sólido.

2. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado 5 porque el compuesto de fórmula (III) se selecciona de entre:

y donde Xa = -S-C (S) -OR tiene el significado definido en la reivindicación 1.

3. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el grupo Xa = -S-C (S) -OC2H5. 10

4. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque las reacciones radicalarias se inician por vía térmica a una temperatura entre 50 y 140ºC.

5. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de adición del compuesto de fórmula (II) al compuesto de fórmula (III) se inicia en presencia de peróxido de dilauroílo. 15

6. Procedimiento de síntesis del compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción de ciclación del aducto de fórmula (IV) se realiza en presencia de peróxido de dilauroílo, o en presencia de peróxido de dilauroílo y peróxido de dibenzoílo.

7. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de adición del compuesto de fórmula (II) al compuesto (III) y la etapa de ciclación del 20 aducto de fórmula (IV) se lleva a cabo en acetato de etilo.

8. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (V) , donde R y R" forman juntos una cadena etileno, estando el anillo así formado fusionado con un fenilo, se somete a una reacción de desprotección de la amina y reducción de la función cetona, y después se somete a reacción con anhídrido acético para dar el 25 compuesto de fórmula (VII) :

compuesto de fórmula (VII) que a continuación se saponifica y después se deshidrata antes de someterlo a una reacción de aromatización para obtener el compuesto de fórmula (I) , que se aísla en forma de un sólido.

9. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado 5 porque el compuesto de fórmula (V) , donde R y R" forman juntos una cadena etileno, estando el anillo así formado fusionado con un fenilo, se somete a una reacción de halogenación para obtener el compuesto de fórmula (VI'') , un caso particular de los compuestos de fórmula (VI) :

donde X representa un átomo de halógeno (preferentemente Cl o Br) , 10

siendo sometido a continuación dicho compuesto de fórmula (VI'') a una reacción de desprotección de la amina y después a una reacción con anhídrido acético para formar el compuesto de fórmula (VIter) , un caso particular de los compuestos de fórmula (VI) :

donde X tiene el significado arriba definido, 15

compuesto de fórmula (VIter) que finalmente se aromatiza en un medio básico para obtener el compuesto de fórmula (I) , que se aísla en forma de un sólido.

10. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción de desprotección de la amina del compuesto de fórmula (V) cuando ésta está protegida por un grupo ftalimida se realiza en presencia de borohidruro de sodio o un agente de tipo 5 hidrazina.

11. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 8, caracterizado porque la etapa de aromatización del compuesto de fórmula (VII) se lleva a cabo con ayuda de una benzoquinona tal como 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-1, 4-benzoquinona (DDQ) .

12. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 9, caracterizado 10 porque la aromatización del compuesto de fórmula (VIter) se realiza en presencia de una base fuerte y no nucleófila.

13. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 9, caracterizado porque la aromatización del compuesto de fórmula (VIter) se lleva a cabo en presencia de un par alcoholato/alcohol. 15

14. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 13, caracterizado porque la aromatización del compuesto de la fórmula (VIter) se lleva a cabo en presencia del par terc-butilato de potasio/terc-butanol o del par 3-metil-3-pentilato de potasio/3-metil-3-pentanol.

15. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se realiza la adición de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) , 20 donde R' y R'' representan en cada caso un grupo metilo, para obtener un aducto de fórmula (IV') :

que se somete a una reacción de desprotección en presencia de una base (como trietilamina) para obtener el compuesto de fórmula (IV'') , que opcionalmente se aísla:

dicho compuesto de fórmula (IV'') se somete a continuación a una reacción de ciclación en presencia de un iniciador radicalario para obtener el compuesto de fórmula (V') , un caso particular de los compuestos de fórmula (V) :

que se transforma en un haluro vinílico y después se somete a una reacción de aromatización para 5 obtener el compuesto de fórmula (I) , que se aísla en forma de un sólido.

16. Compuesto de fórmula (V) según la reivindicación 1, para su uso como producto intermedio en la síntesis de agomelatina, de fórmula (I) .

17. Compuesto de fórmula (V) según la reivindicación 16, seleccionado entre los siguientes compuestos:

2-[2- (7-metoxi-4-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-naftalenil) etil]-1H-isoindol-1, 3 (2H) -diona, 10

N-[2- (7-metoxi-4-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-naftalenil) etil]acetamida.

18. Utilización del compuesto de fórmula (V) según la reivindicación 16 o 17 en la síntesis de agomelatina, de fórmula (I) .

19. Compuesto de fórmula (VI) según la reivindicación 1, para su uso como producto intermedio en la síntesis de agomelatina, de fórmula (I) . 15

20. Compuesto de fórmula (VI) según la reivindicación 19, seleccionado entre los siguientes compuestos:

2-[2- (4-cloro-7-metoxi-1, 2-dihidro-1-naftalenil) etil]-1H-isoindol-1, 3 (2H) -diona,

2-[2- (4-bromo-7-metoxi-1, 2-dihidro-1-naftalenil) etil]-1H-isoindol-1, 3 (2H) -diona,

N-[2- (4-cloro-7-metoxi-1, 2-dihidro-1-naftalenil) etil]acetamida, 20

N-[2- (4-bromo-7-metoxi-1, 2-dihidro-1-naftalenil) etil]acetamida,

N-[2- (7-metoxi-1, 2-dihidro-1-naftalenil) etil]acetamida.

21. Utilización del compuesto de fórmula (VI) según la reivindicación 19 o 20 en la síntesis de agomelatina, de fórmula (I) .

22. Compuesto de fórmula (VII) según la reivindicación 8, para su uso como producto intermedio de 25 síntesis de agomelatina, de fórmula (I) .

23. Utilización del compuesto de fórmula (VII) según la reivindicación 22 en la síntesis de agomelatina, de fórmula (I) .