Compuesto de la fórmula Ia: en la que: m es 0, 1 ó 2; n es 1, 2, 3 ó 4;

66 R es H o metilo, con la condición de que si m es 1 ó 2, entonces R debe ser H y si m es 0, entonces R debe ser metilo; R 1 es H, SO2(n-alquilo C4-C6) o COR 2 ; X es O o NR 3 ; Y es O, S, SO o NR 4 ; R 2 es alquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; NR 5 R 5a ; fenoxi o fenilo sustituido opcionalmente con halo; ES 2 347 973 T3 R 3 y R 4 son, independientemente, H o alquilo C1-C6; y R 5 y R 5a son, independientemente, H, alquilo C1-C6 o fenilo; o su sal de adición ácida

Antecedentes de la invención

Los “síntomas vasomotores”, es decir, sofocos, sudores nocturnos, sequedad vaginal, alteraciones del sueño, náusea y cambios de estado de ánimo afectan comúnmente a las mujeres aproximadamente en la menopausia. De hecho, una mayoría de mujeres postmenopáusicas experimentarán síntomas vasomotores, y un porcentaje considerable de estas mujeres continuarán padeciendo los síntomas durante más de cinco años (Psychosom. Med. 1965, 27, 266; Med. Gynecol. Soc. 1969, 4, 268). Las mujeres que han sido sometidas a ooforectomía bilateral, radioterapia o tratamiento con agonistas de GnRh (hormona liberadora de gonadotropina) son particularmente propensas a experimentar sofocos (Br. J. Obstet. Gynaecol. 1977, 84, 769). También se ha informado acerca de hombres que experimentan síntomas vasomotores tras un tratamiento con un agonista de GnRh (N. Engl. J. Med. 1981, 305, 663) o tras una orquidectomía (Urology 1980, 16, 620).

A pesar de que se ha identificado como una enfermedad de la menopausia durante cientos de años, el mecanismo exacto causante de los síntomas vasomotores no está claro. Sin embargo, se acepta ampliamente una relación con niveles decrecientes de estrógeno (debido a una menopausia natural u otras razones). De manera interesante, las mujeres con niveles bajos de estrógeno debido a disgénesis ovárica no sufren, en general, síntomas vasomotores a no ser que reciban primero una terapia de reemplazo de hormonas (HRT) y, a continuación, se detenga la misma (Clin. Endocrinol. (Oxf) 1985, 22, 293), lo que sugiere que el síndrome de abstinencia de estrógeno pueda ser una causa subyacente de la inestabilidad vasomotora. En la actualidad, la HRT es un tratamiento estándar preferente para los síntomas vasomotores y es efectiva en >80% de mujeres que inician el tratamiento, lo que, una vez más, apoya un papel estrogénico en la etiología de los mismos.

Los sofocos se caracterizan por una sensación de calentamiento que empieza en el pecho y se mueve hacia el cuello y la cabeza, y están acompañados frecuentemente por sudoración, palpitaciones y sofocos cutáneos. Los episodios duran de 30 segundos a 10 minutos. Se cree que el propio evento del sofoco está mediado centralmente y es el resultado de una bajada transitoria del punto de ajuste termorregulatorio en el hipotálamo (para una revisión, véase Can. J. Physiol. Pharmacol. 1987, 65, 1312). La regulación del proceso termorregulatorio puede implicar catecolaminas, estrógeno, testosterona, opioides y serotonina, entre otros (para una revisión, véase: Mayo. Clin. Proc. 2002, 77, 1207). De hecho, los compuestos que modulan la ruta de señalamiento de cada una de estas hormonas/neurotransmisores ha sido evaluada para el tratamiento de los sofocos. Véase, por ejemplo, Ann. Intern. Med. 2000, 132, 788; Br. Med. J. 1974, i, 409; Maturitas, 1978, 1, 21; Med. J. Aust. 1986, 144, 369; Fertil. Steril. 1985, 43, 401; Br. J. Obstet. Gynaecol. 1981, 88, 919; J. Clin. Endocrinol. Metab. 1984, 58, 578; Clin. Endocrinol. 1985, 22, 293; Maturitas 2000, 36, 155; J. Clin. Oncol 2002, 20, 1583; JAMA 2003, 289, 2827; Lancet 2000, 356, 2059; N. Engl. J. Med. 1994, 331, 347; Obstet. Gynecol. 1984, 63, 1; Obstet. Gynecol. 1999, 94, 225; Br.

J. Obstet. Gynecol. 1998, 105, 904; Neurology 2000, 54, 2161; Obstet. Gynecol. 1998, 72, 688;

J. Clin. Oncol. 1998, 16, 495; J. Clin. Oncol. 2001, 19, 2739; y J. Nutr. 2001, 131 (11, supl), 3095s.

A pesar del aparentemente gran número de tratamientos para los sofocos, todas las terapias actuales padecen de una baja eficacia, están asociados con efectos secundarios inaceptables o están contraindicados para ciertas poblaciones de pacientes. Por ejemplo, el HRT no está recomendado para mujeres con un historial de cáncer de pecho, cáncer uterino, cáncer de ovario o tromboembolismo venoso. Datos recientes sugieren también que el HRT puede no ser adecuado para mujeres con enfermedad arterial coronaria. En general, los tratamientos no hormonales no son completamente eficaces (por ejemplo, clonidina) y/o causan efectos adversos (por ejemplo, venlafaxina, gabapentina).

Durante los últimos diez años, han aparecido muchas publicaciones que divulgan moduladores selectivos de receptor de estrógeno (SERMs), por ejemplo, las patentes US Nos. 5.484.795, 5.484.798, 5.510,358, 5.998.401 y WO 96/09040. Se ha descubierto que muchos de estos SERMs, en general, tienen actividad agonista de estrógeno beneficiosa en los sistemas cardiovascular y óseo con una actividad antagonista de estrógeno beneficiosa concomitante en el pecho. Se ha descubierto también que un pequeño subconjunto particularmente útil de dichos compuestos tiene un efecto antagonista de estrógeno o tienen un efecto no estrogénico en el útero. Sin embargo, el uso actual de un SERM en el tratamiento de síntomas vasomotores se ha visto obstaculizado también por problemas de eficacia, por ejemplo, durante estudios clínicos de Fase III de raloxifeno para el tratamiento/la prevención de osteoporosis post-menopáusica, el raloxifeno fue asociado con una incidencia ligeramente incrementada de sofocos en comparación con el placebo y se conoce que el tamoxifeno induce sofocos en más del 50% de los pacientes (Arch. Intern. Med. 1991, 151, 1842).

Por lo tanto, se mantiene una necesidad médica no satisfecha para terapias contra síntomas vasomotores que supere las problemáticas de los tratamientos actuales. Particularmente, hay una necesidad de una medicación que posea los atributos positivos de los SERMs divulgados anteriormente, tales como raloxifeno (es decir, efectos positivos en huesos, útero, pechos y sistema cardiovascular) pero que alivie también los síntomas vasomotores.

Resumen de la invención La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula Ia:

**(Ver fórmula)**

en la que:

m es0,1ó 2; n es 1, 2, 3ó4; R es H o metilo, con la condición de que si m es 1 ó 2, entonces R debe ser H y si m es 0, entonces R debe ser metilo; R1 es H, SO2(n-alquilo C4-C6) o COR2; X es O oNR3; Y es O,S,SO o NR4; R2 es alquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; NR5R5a; fenoxi o fenilo sustituido opcionalmente con halo; R3 y R4 son, independientemente, H o alquilo C1-C6; y R5 y R5a son, independientemente, H, alquilo C1-C6 o fenilo; o su sal de adición ácida farmacéutica.

La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula Ia, o una sal de adición ácida farmacéutica del mismo, y un portador farmacéutico. En otra realización, la composición farmacéutica de la presente invención puede ser adaptada para su uso en el tratamiento de uno o más síntomas vasomotores.

La presente invención se refiere además al uso de un compuesto de fórmula Ia, o una sal de adición ácida farmacéutica del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de uno o más síntomas vasomotores.

La presente invención se refiere también a un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

o una sal de adición ácida del mismo; en el que m, n, R y X1 se han definido anteriormente para un compuesto de fórmula Ia y:

R1a es H, SO2CH3, SO2(n-alquilo C4-C6), COR2, alquilo C1-C6 o bencilo; Y es tal como se ha definido anteriormente para un compuesto de fórmula Ia; X2 esOo NR7;y R7 es H, alquilo C1-C6 o CO2(alquiloC1-C6), con la condición de que si R1a es H, SO2(nalquilo C4-C6) o COR2, entonces X2 es NR7 y R7 es CO2(alquilo C1-C6); útil como un intermedio a un compuesto de fórmula Ia.

La presente invención se refiere también a un compuesto de fórmula III:

**(Ver fórmula)**

o una sal de adición ácida del mismo, en el que m, n, R y R1a son tal como se han definido anteriormente para un compuesto de fórmula IIa y en la que:

X2 esOo NR7; R9 es OH, O(alquilo C1-C6), S(alquilo C1-C6) o NR4(CO2(alquilo C1-C6)) Z es C=O o CHOH; y R7 es H, alquilo C1-C6 o CO2(alquilo C1-C6); útil como un intermedio a un compuesto de de la fórmula Ia.

Descripción detallada

Si no se especifica de otra manera, la referencia en la presente memoria a “un compuesto de fórmula Ia” incluye las sales de adición ácida del mismo.

Los compuestos de la presente invención tienen uno o más centros quirales y pueden existir en una variedad de configuraciones estereoisoméricas. Como una consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención ocurren como racematos, mezclas de enantiómeros y como enantiómeros individuales,...

1. Compuesto de la fórmula Ia:

**(Ver fórmula)**

en la que:

m es0,1ó 2; n es 1, 2, 3ó4; R es H o metilo, con la condición de que si m es 1 ó 2, entonces R debe ser H y si m es 0, entonces R debe ser metilo; R1 es H, SO2(n-alquilo C4-C6) o COR2; X es O oNR3; Y es O,S,SO o NR4; R2 es alquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; NR5R5a; fenoxi o fenilo sustituido opcionalmente con halo; R3 y R4 son, independientemente, H o alquilo C1-C6; y R5 y R5a son, independientemente, H, alquilo C1-C6 o fenilo; o su sal de adición ácida.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que m es 1 ó 2, R1 es H o COR2, R2 es alquilo C1-C4, NHCH3 o fenilo, X es O e Y es O o S.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 es H.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que m es 1 e Y es

O.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que m es 1 e Y es

S.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que n es 2 y las fracciones fluoro correspondientes están en las posiciones 3 y 5.

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que n es 1 y la fracción fluoro correspondiente está en la posición 4.

8. Compuesto según la reivindicación 1, que es

**(Ver fórmula)**

o su sal de adición ácida farmacéutica.

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso en el tratamiento de uno o más síntomas vasomotores.

10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que se trata un síntoma y ese síntoma es un sofoco.

11. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1-8 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de uno o más síntomas vasomotores.

12. Uso según la reivindicación 11, en el que se trata un síntoma y ese síntoma es un sofoco.

13. Compuesto de la fórmula :

**(Ver fórmula)**

m es0,1ó 2; n es 1, 2, 3ó4; R es H o metilo, con la condición de que m sea 1 ó 2, entonces R debe ser H y con la condición de que si m es 0, entonces R debe ser metilo;

R1a es H, SO2CH3, SO2(n-alquilo C4-C6), COR2, alquilo C1-C6 o bencilo; X2 esOo NR7; Y es O,S,SO o NR4; R2 es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6; NR5R5a; fenoxi o fenilo opcionalmente sustituido con halo; R4 es H o alquilo C1-C6; R5 y R5a son independientemente H, alquilo C1-C6 o fenilo; R7 es H, alquilo C1-C6 o CO2(alquilo C1-C6), con la condición de que si R1a es H, SO2(n-alquilo C4-C6) o COR2, entonces X2 es NR7 y R7 es CO2(alquilo C1-C6) o una

10 sal de adición ácida del mismo.

14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que m es 1, R1a es SO2CH3, bencilo o metilo,Y esOo S, yX2es O.

15. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 13 ó 14, en el que n es 2 y las 15 fracciones fluoro correspondientes están en las posiciones 3 y 5.

16. Compuesto según la reivindicación 13 que es

**(Ver fórmula)**

25 o una sal de adición ácida del mismo.

17. Compuesto de fórmula III:

**(Ver fórmula)**

en el que:

m es0,1ó 2; n es 1, 2, 3ó4; R es H o metilo, con la condición de que si m es 1 ó 2, entonces R debe ser H y que si m es 0, entonces R debe ser metilo; R1a es H, SO2CH3, SO2(n-alquilo C4-C6), COR2, alquilo C1-C6 o bencilo; R8 es OH, O(alquilo C1-C6), S(alquilo C1-C6) o NR4(CO2(alquilo C1-C6)); X2 esOo NR7; Z es C=O o CHOH; R2 es alquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; NR5R5a, fenoxi o fenilo opcionalmente sustituido con halo; R4 es H o alquilo C1-C6; R5 y R5a son independientemente H, alquilo C1-C6 o fenilo; y R7 es H, alquilo C1-C6 o CO2(alquilo C1-C6); o su sal de adición ácida.

18. Compuesto según la reivindicación 17, en el que m es 1, n es 1 ó 2, R1a es H, SO2CH3, bencilo o metilo y X2 es O.

19. Compuesto según la reivindicación 17 ó 18, en el que n es 2 y las fracciones fluoro correspondientes están en las posiciones 3 y 5.

20. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 17-19, en el que R8 es OH, O(CH3), OCH(CH3)2, S(CH3) o NR4(CO2(t-butil)) y R4 es H o metilo.

21. Compuesto según la reivindicación 17 seleccionado de entre el grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

o su sal de adición ácida.