Modulación de la actividad de HGF/HGFR para tratar un linfedema.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) para su uso en el tratamiento del linfedema en un sujeto,

donde el agonista se selecciona de un grupo que consta de un polipéptido HGF o un fragmento biológicamente activo del mismo, y un ácido nucleico que codifica un polipéptido HGF o un fragmento biológicamente activo del mismo.

Modulación de la actividad de HGF/HGFR para tratar un linfedema ANTECEDENTES

El factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) es un factor de crecimiento que puede encontrarse en el suero humano. El receptor de HGF (HGFR) ha sido identificado como el producto del protooncogén c-Met. Véase, p.ej., Bottaro et al., Science, 251:802-804 (1991) ; Naldini et al., Oncogene, 6:501-504 (1991) ; WO 92/13097 y WO 93/15754.

WO 02/29087 describe métodos para modular el crecimiento del vaso linfático en un mamífero mediante la administración del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , en concreto VEGF-2. En WO 02/29087 también se describe un método para tratar el linfedema utilizando VEGF-2.

RESUMEN

La invención proporciona una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) para su uso en el tratamiento del linfedema en un sujeto, donde se selecciona el agonista procedente del grupo que consiste en un polipéptido HGF o un fragmento biológicamente activo, y un ácido nucleico que codifica un polipéptido HGF o un fragmento biológicamente activo del mismo. Se definen más características en las reivindicaciones dependientes.

También se describe en el presente documento un método para tratar a un sujeto que presenta una enfermedad de la piel no deseada, p.ej., una enfermedad que deteriora la estructura de la piel. El método incluye la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un modulador del HGF/HGFR. En un aspecto, la invención ilustra el uso de una cantidad efectiva de un modulador del HGF/HGFR (p.ej., un agonista o antagonista) en la preparación de un medicamento.

En un aspecto, el modulador es un agonista del HGF/HGFR. Un agonista del HGF/HGFR es un agente que aumenta directao indirectamente la actividad del HGF/HGFR en el sujeto.

El agonista puede utilizarse para tratar una enfermedad o en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en el que se desea la formación aumentada de vasos linfáticos. Dichas enfermedades incluyen el linfedema, p.ej., linfedema adquirido. Entre los ejemplos de linfedema adquirido se incluyen el linfedema que se adquiere después de una intervención de cirugía o radioterapia o linfedema causado al menos en parte por una infección, p.ej., por un patógeno, p.ej., una infección como la filariasis. Otras afecciones en las que se desea una formación aumentada de los vasos linfáticos incluyen piel envejecida o piel deteriorada, p.ej., piel dañada por los rayos UVB. Incluso otras enfermedades engloban aquellas causadas en parte por un factor genético o ambiental, p.ej., radiación ultravioleta. Por ejemplo, la patología es epidermólisis, p.ej., epidermólisis causada por el envejecimiento o la exposición excesiva a la luz ultravioleta.

Muchos agonistas del HGF/HGFR aumentan la actividad de señalización del HGFR. Entre los ejemplos de agonistas del HGF/HGFR se engloba una proteína que incluye un polipéptido del factor de crecimiento de hepatocitos (p.ej., modificado en su forma heterodimérica madura) o un fragmento biológicamente activo o un análogo del mismo, un ácido nucleico que codifica un factor de crecimiento de hepatocitos o un fragmento biológicamente activo o análogo del mismo. También pueden utilizarse otras proteínas y moléculas, p.ej., anticuerpos y moléculas pequeñas, para aumentar la actividad del HGFR. Por ejemplo, los anticuerpos que unen, y opcionalmente entrecruzan (p.ej., dimerizan) HGFR para la actividad del HGFR.

Por ejemplo, la enfermedad no deseada es un trastorno cutáneo autoinmune o inflamatorio (p.ej., psoriasis) ,

o dermatosis rosácea. Se puede utilizar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista de HGF/HGFR en la preparación de un medicamento para el tratamiento de dicho trastorno cutáneo autoinmune o inflamatorio, o dermatosis rosácea.

En un aspecto, el modulador es un antagonista del HGF/HGFR. Un antagonista del HGF/HGFR es un agente que disminuye directa o indirectamente la actividad del HGF/HGFR en una célula o en el sujeto. Los antagonistas incluyen ácidos nucleicos y proteínas, p.ej., anticuerpos o fragmentos del receptor de HGF soluble. Por ejemplo, el antagonista puede ser una proteína que interacciona con HGF y, p.ej., reduce la afinidad de unión del HGF a la superficie celular del HGFR. Por ejemplo, la proteína puede ser (i) un anticuerpo que reconoce el HGF o HGFR, o (ii) una proteína que incluye una región extracelular del HGFR, p.ej., un receptor de HGF soluble (p.ej., fusionado a un dominio Fc) . Entre los ejemplos de antagonistas se incluyen: una molécula de ácido nucleico que puede unirse o, por el contrario, inhibir el ARNm de HGF, p.ej., la traducción, el procesamiento o la producción del ARNm. Otros antagonistas también engloban: una proteína HGF negativa dominante o un fragmento de la misma y un agente que disminuye la expresión del ácido nucleico del HGF (p.ej., un factor de transcripción artificial o un ácido nucleico que codifica un factor de la transcripción artificial) .

En algunas implementaciones, el modulador disminuye el nivel endógeno del HGF o del HGFR.

En un aspecto, la divulgación presenta un método para tratar un sujeto que padece o está en riesgo de padecer una enfermedad neoplásica, p.ej., un cáncer metastásico, en concreto el que incluye metástasis celular en los vasos linfáticos o un cáncer que tiene la posibilidad de producir metástasis a los ganglios linfáticos. El método incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del HGF/HGFR que disminuye la actividad del HGF/HGFR en el sujeto. Puede utilizarse una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del HGF/HGFR en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto que padece o está en riesgo de padecer una enfermedad neoplásica, p.ej., un cáncer metastásico.

Los antagonistas comprenden ácidos nucleicos y proteínas, p.ej., anticuerpos o fragmentos del receptor de HGF soluble. Por ejemplo, el antagonista puede ser una proteína u otro agente que interacciona con un HGF y, p.ej., reduce la afinidad de unión del HGF al HGFR de superficie celular. Por ejemplo, la proteína puede ser un anticuerpo de HGF o una región extracelular del HGFR, p.ej., un receptor de HGF soluble. Entre los ejemplos de antagonistas se incluyen: una molécula de ácido nucleico que puede unirse o, por el contrario inhibir, el ARNm de HGF, p.ej., la traducción, el procesamiento o la producción del ARNm. Otros antagonistas engloban: una proteína HGF negativa dominante o un fragmento de la misma y un agente que disminuye la expresión del ácido nucleico del HGF (p.ej., un factor de la transcripción artificial o un ácido nucleico que codifica un factor de la transcripción artificial) .

En otro aspecto, la divulgación presenta un método para tratar a un sujeto que padece o está en riesgo de padecer una enfermedad neoplásica, p.ej., un cáncer metastásico, en concreto el que incluye metástasis celular en los vasos linfáticos o un cáncer que tiene la posibilidad de producir metastásis en los ganglios linfáticos. El método incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de integrina a9 que disminuye la actividad de integrina a9 en el sujeto. Por ejemplo, el antagonista es una proteína u otro agente que interacciona con integrina a9 o una subunidad beta de integrina equivalente y, p.ej., reduce la afinidad de unión de integrina a las células. Por ejemplo, la proteína puede ser un anticuerpo para integrina a9 o una subunidad beta de integrina equivalente o una región extracelular de un receptor de integrina a9. Puede utilizarse una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de integrina a9 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto que tiene o está en riesgo de padecer una enfermedad neoplásica, p.ej., un cáncer metastásico.

Los ejemplos de antagonistas incluyen: una molécula de ácido nucleico que puede unirse a, o por el contrario inhibir, ARNm de integrina a9, p.ej., la traducción, el procesamiento o la producción de ARNm. Otros antagonistas incluso engloban: una proteína de integrina a9 negativa dominante o un fragmento de la misma y un agente que disminuye la expresión del ácido nucleico de integrina a9 (p.ej., un factor de transcripción artificial o un ácido nucleico que codifica un factor de transcripción artificial) .

En otro aspecto más, la divulgación presenta un método para evaluar una célula o un sujeto (p.ej., usando células procedentes del sujeto) . El método incluye la evaluación del ARNm de integrina a9 y estaniocalcina 1 o expresión de proteína en una... [Seguir leyendo]

1. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) para su uso en el tratamiento del linfedema en un sujeto, donde el agonista se selecciona de un grupo que consta de un polipéptido HGF o un fragmento biológicamente activo del mismo, y un ácido nucleico que codifica un polipéptido HGF o un fragmento biológicamente activo del mismo.

2. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el linfedema se adquiere después de una intervención quirúrgica o radioterapia.

3. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el linfedema está causado por una infección.

4. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el agonista es un polipéptido HGF formulado para administración subcutánea.

5. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el agonista es un polipéptido HGF o un fragmento biológicamente activo del mismo.

6. La composición para su uso según la reivindicación 5, en la que el polipéptido HGF es un polipéptido HGF

humano o el fragmento biológicamente activo de un polipéptido HGF es un fragmento biológicamente activo de un polipéptido HGF humano.

7. La composición para su uso según la reivindicación 6, en la que el polipéptido HGF humano es un polipéptido HGF humano maduro procesado.

8. La composición para su uso según la reivindicación 7, en la que el polipéptido HGF humano maduro 20 procesado comprende:

una subunidad a que consta de los aminoácidos 55 a 494 de la SEQ ID Nº: 1; y

una subunidad que consta de los aminoácidos 495 a 728 de la SEQ ID Nº: 1:

9. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el agonista es un ácido nucleico que codifica un polipéptido HGF o un fragmento biológicamente activo del mismo.

10. La composición para su uso según la reivindicación 8, en la que el agonista es un ácido nucleico que codifica un HGF humano o un fragmento biológicamente activo del mismo.

11. La composición para su uso según la reivindicación 9, en la que el ácido nucleico codifica un polipéptido que es al menos 90%, al menos 92%, al menos 94%, al menos 96%, al menos 98%, al menos 99% o 100% idéntico a la SEQ ID Nº: 1.

12. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 5-11, en la que el agonista se formula para inyección intravenosa, subcutánea, intramuscular o intraperitoneal.

13. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 5-11, en la que el agonista se formula para la administración tópica.

14. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 5-13, en la que el agonista se 35 formula como una composición farmacéutica que incluye un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 5-14, en la que el sujeto es un ser humano.