Métodos de tratamiento de cáncer resistente a agentes terapéuticos de ERBB.

Un agente terapéutico anti-ErbB y un agente terapéutico anti-MET para su uso en el tratamiento de un cáncer en un sujeto que ha desarrollado resistencia al tratamiento con un agente terapéutico anti-ErbB

,

en el que el sujeto tiene una amplificación del gen MET,

en el que el agente terapéutico anti-ErbB es gefitinib, erlotinib, lapatinib, PF00299804, CI-1033, EKB-569, BIBW2992, ZD6474, AV-412 o HKI-272, y

en el que el agente terapéutico anti-MET es PHA-665.752, SU11274, SU5416, PF-02341066, XL-880 o MGCD265.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/004804.

Solicitante: DANA-FARBER CANCER INSTITUTE, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 450 Brookline Avenue Boston, MA 02215 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: JANNE,PASI A, ENGELMAN,JEFFREY, CANTLEY,LEWIS C.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen antígenos... > A61K39/395 (Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/404 (Indoles, p. ej. pindolol)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K45/06 (Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/517 (condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinazolina, perimidina)

PDF original: ES-2529790_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Métodos de tratamiento de cáncer resistente a agentes terapéuticos de ERBB Solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE. UU. n.° 6/923.384, presentada el 13 de abril de 27.

Apoyo gubernamental

La presente invención se hizo con el apoyo gubernamental bajo los números de subvención R1CA114465 y K8CA126-1 otorgados por los Institutos Nacionales de Salud. El gobierno tiene ciertos derechos en la presente invención.

Antecedentes

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer que representa un tercio de todas las muertes en el mundo. El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) representa ~75-85 % de todos los histotipos de cáncer de pulmón, representando el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) el resto. A pesar de la amplia investigación preclínica y clínica, el pronóstico global para pacientes con CPCNP sigue siendo malo, con una tasa de supervivencia a los 5 años de solo el 14 %.

En los últimos años, el conocimiento referente a los mecanismos moleculares que subyacen a la transformación y desarrollo celular del cáncer se ha ampliado enormemente. Se han descubierto agentes terapéuticos que eligen como diana receptores de tirosina cinasa, tales como los receptores de ErbB, que participan en una variedad de cánceres, que incluyen cáncer de pulmón. En particular, se han desarrollado agentes que eligen como diana el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), un receptor de ErbB. Aunque las terapias dirigidas al EGFR de molécula pequeña, que incluyen los Inhibidores de tirosina cinasas de EGFR (TKI) ZD1839 (Iressa) y erlotinib (Tarceva), han mostrado buenos resultados clínicos Iniciales, las células tumorales frecuentemente desarrollan resistencia con el tiempo y pueden llegar a ser no sensibles a la terapia. Se necesitan nuevos enfoques para tratar pacientes que padecen un cáncer, tal como CPCNP, que no es sensible a terapias con TKI tradicionales.

Sumario

La invención se refiere a las realizaciones como se caracterizan en las reivindicaciones. En un aspecto, la invención proporciona un medio para tratar un sujeto que padece un cáncer que ha desarrollado resistencia al tratamiento con un agente terapéutico anti-ErbB como se define en las reivindicaciones

En ciertas realizaciones, el cáncer puede ser, por ejemplo, cáncer de pulmón, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer gástrico o cáncer pancreático. En una realización a modo de ejemplo, el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP).

En ciertas realizaciones, el sujeto puede tener una mutación activante de ErbB o amplificación génica (por ejemplo, una mutación activante de EGFR, ErbB2, ErbB3 o ErbB4 o amplificación génica). El sujeto tiene una amplificación del gen MET. En ciertas realizaciones, el sujeto puede tener tanto una mutación activante de ErbB o amplificación génica como una amplificación del gen MET.

El cáncer puede ser resistente al tratamiento con uno o más de los siguientes agentes terapéuticos anti-ErbB: un agente terapéutico antl-EGFR, un agente terapéutico anti-ErbB2, un agente terapéutico anti-ErbB3 o un agente terapéutico anti- ErbB4. El agente terapéutico anti-ErbB al que el cáncer es resistente puede ser, por ejemplo, un agente terapéutico de molécula pequeña, un agente terapéutico de ácido nucleico o un agente terapéutico de proteína. El cáncer puede ser resistente al tratamiento con un anticuerpo anti-ErbB, un ARNip dirigido a un gen ErbB, o un inhibidor de cinasas de ErbB. El cáncer es resistente al tratamiento con un inhibidor de cinasas de ErbB. Según la invención, el cáncer es resistente al tratamiento con uno o más de los siguientes agentes terapéuticos anti-EGFR: gefitinib, erlotinib, lapatinib, PF29984, CI-133, EKB-569, BIBW2992, ZD6474, AV-412 o HKI-272.

En el presente documento se describe que uno o más de los siguientes agentes terapéuticos anti-ErbB se administran al sujeto: un agente terapéutico anti-EGFR, un agente terapéutico anti-ErbB2, un agente terapéutico anti-ErbB3 o un agente terapéutico anti-ErbB4. Agentes terapéuticos anti-ErbB adecuados para administración al sujeto incluyen, por ejemplo, agentes terapéuticos de molécula pequeña, agentes terapéuticos de ácido nucleico o agentes terapéuticos de proteína. Según la invención, uno o más de los siguientes agentes terapéuticos anti-EGFR se administran al sujeto: gefitinib, erlotinib, lapatinib, PF29984, CI-133, EKB-569, BIBW2992, ZD6474, AV-412 o HKI-272.

En el presente documento también se describe que uno o más de los siguientes agentes terapéuticos antí-MET se

administran al sujeto: un agente terapéutico de molécula pequeña, un agente terapéutico de ácido nucleico o un agente terapéutico de proteína. Según la invención, uno o más de los siguientes agentes terapéuticos anti-MET se administran al sujeto: PHA-665.752, SU11274, SU5416, PF-234166, XL-88 o MGCD265.

En ciertas realizaciones, un agente terapéutico anti-ErbB y un agente terapéutico anti-MET van a administrarse simultáneamente al sujeto. El agente terapéutico anti-ErbB y el agente terapéutico anti-MET pueden administrarse al sujeto como una co-formulación.

En ciertas realizaciones, los medios para tratar un sujeto que padece un cáncer como se define en las reivindicaciones pueden comprender además administrar al menos un tratamiento adicional a dicho sujeto. Tratamientos a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, administración de un agente terapéutico adicional, radiación, terapia fotodinámica, terapia

láser o cirugía.

En ciertas realizaciones, el sujeto que está tratándose puede ser un mamífero, tal como, por ejemplo, un ser humano.

La memoria descriptiva describe adicionalmente un procedimiento de tratamiento de un sujeto que padece un cáncer asociado a una mutación activante de ErbB o una amplificación del gen ErbB, en el que el sujeto ha desarrollado una resistencia al tratamiento con un agente terapéutico anti-ErbB, que comprende determinar si el sujeto tiene actividad y/o niveles de MET elevados (por ejemplo, una mutación activante de MET o una amplificación del gen MET), y administrar a aquellos sujetos que tienen una mutación activante de MET o una amplificación del gen MET un agente terapéutico anti- ErbB y un agente terapéutico anti-MET.

También se describe un procedimiento de tratamiento de un sujeto que padece un cáncer asociado a una mutación activante de ErbB o una amplificación del gen ErbB, que comprende: (i) monitorizar un sujeto que está tratándose con un agente terapéutico anti-ErbB para determinar si el sujeto desarrolla elevados niveles y/o actividad de MET (por ejemplo, una mutación activante de MET o una amplificación del gen MET), y (ii) modificar la pauta de tratamiento del sujeto para incluir un agente terapéutico anti-MET, además del agente terapéutico anti-ErbB, en el que el sujeto ha desarrollado una mutación activante de MET o una amplificación del gen MET.

Adicionalmente se describe un procedimiento de tratamiento de un sujeto que padece un cáncer asociado a una mutación activante de ErbB o una amplificación del gen ErbB, que comprende: (i) monitorizar un sujeto que está tratándose con agente terapéutico anti-ErbB para determinar si el sujeto desarrolla una resistencia al inhibidor, (ii) probar el sujeto para determinar si el sujeto tiene elevados niveles y/o actividad de MET (tal como una mutación activante de MET o una amplificación del gen MET), y (iii) modificar la pauta de tratamiento del sujeto para incluir un agente terapéutico anti-MET, además del agente terapéutico anti-ErbB, si el sujeto tiene una... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un agente terapéutico anti-ErbB y un agente terapéutico anti-MET para su uso en el tratamiento de un cáncer en un sujeto que ha desarrollado resistencia al tratamiento con un agente terapéutico anti-ErbB,

en el que el sujeto tiene una amplificación del gen MET,

en el que el agente terapéutico anti-ErbB es gefitinib, erlotinib, lapatinib, PF29984, CI-133, EKB-569, BIBW2992, ZD6474, AV-412 o HKI-272, y

en el que el agente terapéutico anti-MET es PHA-665.752, SU11274, SU5416, PF-234166, XL-88 o MGCD265.

2. El agente terapéutico anti-ErbB y el agente terapéutico anti-MET para su uso según la reivindicación 1, en el que el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer gástrico o cáncer pancreático.

3. El agente terapéutico anti-ErbB y el agente terapéutico anti-MET para su uso según la reivindicación 2, en el que el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas.

4. El agente terapéutico anti-ErbB y el agente terapéutico anti-MET para su uso según la reivindicación 1, en el que el sujeto tiene una mutación activante de EGFR o amplificación génica.

5. El agente terapéutico anti-ErbB y el agente terapéutico anti-MET para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende además un agente terapéutico adicional.

6. Un procedimiento de identificación de un sujeto como candidato para el tratamiento con un agente terapéutico anti- ErbB y un agente terapéutico anti-MET,

en el que el agente terapéutico anti-ErbB es gefitinib, erlotinib, lapatinib, PF29984, CI-133, EKB-569, BIBW2992, ZD6474, AV-412 o HKI-272, y

en el que el agente terapéutico anti-MET es PHA-665.752, SU11274, SU5416, PF-234166, XL-88 o MGCD265,

en el que dicho sujeto ha sido tratado con un agente anti-ErbB que es gefitinib, erlotinib, lapatinib, PF29984, CI-133, EKB-569, BIBW2992, ZD6474, AV-412 o HKI-272 y padece cáncer que ha adquirido resistencia a dicho agente anti-ErbB, que comprende detectar una amplificación del gen MET en una célula cancerosa de dicho sujeto.

7. Un procedimiento de identificación de un agente terapéutico anti-MET in vitro que comprende poner en contacto una célula cancerosa que ha adquirido resistencia a gefitinib, erlotinib, lapatinib, PF29984, CI-133, EKB-569, BIBW2992, ZD6474, AV-412 o HKI-272, en el que dicha célula cancerosa comprende una amplificación del gen MET, con un agente terapéutico anti-ErbB y un compuesto de prueba y detectar un cambio en un proceso celular seleccionado del grupo que consiste en: disminución de la fosforilación de ErbB, disminución de la fosforilación de MET, disminución de la asociación ErbB-MET, disminución de la fosforilación de EGFR, disminución de la fosforilación de AKT, disminución del crecimiento celular, disminución de la proliferación celular y aumento de la apoptosis, en comparación con dicho proceso celular en una célula idéntica puesta solo en contacto con el agente terapéutico anti-ErbB,

en el que el agente terapéutico anti-ErbB es gefitinib, erlotinib, lapatinib, PF29984, CI-133, EKB-569, BIBW2992, ZD6474, AV-412 o HKI-272.

8. Un procedimiento de identificación de un sujeto que está tratándose con un agente terapéutico anti-ErbB que está en riesgo de adquirir resistencia a dicho agente terapéutico anti-ErbB, en el que el agente terapéutico anti-ErbB es gefitinib, erlotinib, lapatinib, PF29984, CI-133, EKB-569, BIBW2992, ZD6474, AV-412 o HKI-272, que comprende detectarla presencia de una amplificación del gen MET en una célula cancerosa de dicho sujeto, en el que la presencia de dicha amplificación del gen MET indica un riesgo de adquirir dicha resistencia.