MÉTODO DE TRATAMIENTO DE TRASTORNOS CELULARES PROLIFERATIVOS POR UTILIZACIÓN DE COMPUESTOS DE PIRIMIDINADIAMINA.

Un compuesto que es un compuesto inhibidor de la quinasa Syk para uso en el tratamiento de un trastorno celular proliferativo,

en donde el compuesto es (a) N2-(2-metil-1-benzo[d]imidazol-6-il)-N4-(2,2-dimetil-3(4H)-oxo-2H-benzo[b][1,4]tiazin-6-il)-5-fluoro-2,4pirimidinadiamina (b) N2-(4-carbamoilfenil)-N4-[3-cloro-4-(cianometoxi)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinadiamina (c) N2-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N4-(3-oxo-4H-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-2,4-pirimidinadiamina (d) N4-(2,2-dimetil-3-oxo-4H-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinadiamina (e) (N4-(2,2-dimetil-4-[(dihidrogeno-fosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)- 2,4-pirimidinadiamina) o una sal, hidrato, solvato, o N-óxido de los mismos

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/064511.

Solicitante: RIGEL PHARMACEUTICALS, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1180 VETERANS BOULEVARD SOUTH SAN FRANCISCO, CA 94080 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: PAYAN,DONALD,G, MASUDA,ESTEBAN, GROSSBARD,Elliott,B.

Fecha de Publicación: 8 de Septiembre de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 21 de Marzo de 2007.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/505 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.

Clasificación PCT:

A61K31/505 A61K 31/00 […] › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
A61P35/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 35/00 Agentes antineoplásicos. › específicos para la leucemia.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2364657_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

2. CAMPO TÉCNICO

La presente descripción se refiere a métodos y composiciones para tratamiento de trastornos celulares proliferativos, en los cuales las composiciones comprenden inhibidores que están dirigidos a actividades de quinasas que afectan al potencial proliferativo de las células.

3. ANTECEDENTES

El crecimiento celular incontrolado es el sello de los tumores y cánceres y de otros trastornos celulares proliferativos. Los procesos celulares que controlan la división celular y la proliferación celular son complejos, implicando una interacción complicada entre productos génicos que promueven la división y el crecimiento celulares y aquéllos que controlan tales procesos. Los reguladores positivos del crecimiento y la proliferación se describen generalmente como proto-oncogenes, que son las contrapartidas normales de los genes alterados y sus productos génicos conocidos que promueven la formación de tumores y cánceres. Los proto-oncogenes promueven la división celular y controlan negativamente la apoptosis celular. El desacoplamiento de la actividad de estos productos génicos de su estado regulado normal convierte los proto-oncogenes en oncogenes. La función normal de los proto-oncogenes incluye factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento, moléculas de transducción de señales celulares, y factores nucleares. La activación de los proto-oncogenes en formas oncogénicas puede producirse de una diversidad de maneras, que incluyen mutación génica, amplificación, translocación génica, y activación viral.

Los supresores de tumores, en oposición a los proto-oncogenes, ejercen generalmente un efecto negativo sobre el crecimiento celular, promueven la apoptosis de las células, inhiben la progresión del ciclo celular, y afectan al potencial invasivo y metastásico. En algunos casos, los supresores de tumores pueden contrarrestar la actividad de los oncogenes incluso en sus formas alteradas. Por pérdida de inhibición de la función de los supresores de tumores, la actividad incontrolada de los proto-oncogenes o sus formas oncogénicas correspondientes conduce a la transformación celular y la carcinogénesis. La mutación o deleción génica, la transcripción suprimida, la degradación incrementada, o anormalidades de proteínas asociadas que operan en concierto con los supresores de tumores pueden poner en compromiso la actividad de los supresores de tumores. Los genes supresores de tumores actúan como alelos recesivos de tal modo que una célula con un alelo normal junto con un alelo mutante se comporta todavía normalmente. Así, la pérdida del alelo normal, denominada también pérdida de la heterocigosidad (LOH), caracteriza algunos tipos de crecimiento y proliferación anormal de células. La inestabilidad genómica que se presenta como consecuencia de la actividad de los oncogenes y la disrupción de los controles de la división celular normal pueden aumentar la probabilidad de LOH y por consiguiente la aparición del fenotipo transformado por los oncogenes.

El tratamiento de los trastornos celulares proliferativos puede dirigir los oncogenes y/o los supresores de tumores afectados en las células transformadas. Sin embargo, un trastorno que surge por una pérdida de función, tal como un supresor de tumores, es típicamente más problemático cuando se intenta tratar el defecto molecular subyacente que el tratamiento del defecto molecular subyacente en un trastorno que surge como consecuencia de un cambio con ganancia de función, tal como la activación de un oncogén. La alteración de los procesos celulares para proporcionar la función celular perdida no es practicable en muchos casos. Así, incluso para trastornos celulares proliferativos que surgen como consecuencia de la pérdida de actividad de supresores de tumores, la terapia se dirige típicamente a las moléculas disreguladas (v.g., proto-oncogenes) que actúan como consecuencia de la función perdida del supresor de tumor. Aunque se han identificado muchas dianas moleculares, tales como proteína-quinasas no basadas en receptores y basadas en receptores, la naturaleza compleja de los mecanismos reguladores celulares en juego durante la proliferación y el crecimiento celular indicarían que otras moléculas que podrían ser dianas de la terapia siguen sin ser identificadas. Algunas de éstas serán desconocidas, mientras que otras pueden ser conocidas pero no estar ligadas a trastornos celulares proliferativos.

Así pues, es deseable identificar otras moléculas celulares que actúen de una manera oncogénica en trastornos de proliferación celular, sea como consecuencia de alteración de su propia actividad o como resultado de la pérdida de una función celular que actúe para regular su actividad. Por identificación de tales moléculas, pueden identificarse y utilizarse compuestos dirigidos específicamente a dicha molécula celular, sea independientemente o en combinación con otras terapias conocidas, para tratar el trastorno celular proliferativo.

WO-A-03/040141 describe compuestos de oxazolil-fenil-2,4-diamino-pirimidina y métodos para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos.

WO-A-2005/027848 describe métodos para cribado de compuestos osteogénicos dirigidos a la quinasa Syk y/o a Vav3 y los usos de moduladores Syk y/o moduladores Vav.

WO-A-03/055489 describe compuestos derivados de 2,4-diamino-pirimidina como inhibidores de la prolil-peptidasa, inductores de apoptosis y agentes de tratamiento del cáncer.

WO-A-2004/087698 describe tiazoles útiles como inhibidores de proteína-quinasas. 5

4. SUMARIO

La presente invención proporciona un compuesto que es un compuesto inhibidor de la quinasa Syk para uso en el tratamiento de un trastorno celular proliferativo, en el cual el compuesto es

(a) N2-(2-metil-1-benzo[d]imidazol-6-il)-N4-(2,2-dimetil-3(4H)-oxo-2H-benzo[b][1,4]tiazin-3(4H)-ona-6-il)-5-fluoro-2,4pirimidinadiamina

(b) N2-(4-carbamoilfenil)-N4-[3-cloro-4-cianometoxi-fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinadiamina

**(Ver fórmula)**

20 (c) N2-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N4-(3-oxo-4H-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-2,4-pirimidinadiamina

**(Ver fórmula)**

(d) N4-(2,2-dimetil-3-oxo-4H-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinadiamina

(e) (N4-(2,2-dimetil-4-[(dihidrogeno-fosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)2,4-pirimidinadiamina)

**(Ver fórmula)**

o una sal, hidrato, solvato, o N-óxido de los mismos. La presente invención proporciona también un compuesto que es un compuesto inhibidor de la quinasa Syk para uso en la inhibición de la metástasis de tumores, en donde el compuesto es

(a) N2-(2-metil-1-benzo[d]imidazol-6-il)-N4-(2,2-dimetil-3(4H)-oxo-2H-benzo[b][1,4]tiazin-6-il)-5-fluoro-2,4

pirimidinadiamina 40

**(Ver fórmula)**

(b) N2-(4-carbamoilfenil)-N4-[3-cloro-4-cianometoxi-fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinadiamina

(d) N4-(2,2-dimetil-3-oxo-4H-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinadiamina

(e) (N4-(2,2-dimetil-4-[(dihidrogeno-fosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)2,4-pirimidinadiamina)

**(Ver fórmula)**

o una sal, hidrato, solvato, o N-óxido de los mismos.

En algunas realizaciones, el inhibidor de la quinasa Syk es selectivo para la quinasa Syk, estando por tanto dirigido específicamente a la actividad aberrante de la quinasa Syk presente en el trastorno proliferativo. Cualquier trastorno 20 celular proliferativo en el cual Syk juegue un papel en cierto aspecto de la división anormal de las células o el crecimiento celular puede tratarse con los compuestos inhibidores. En algunas realizaciones, los trastornos celulares proliferativos que pueden tratarse con los compuestos inhibidores son neoplasmas hematopoyéticos, que son crecimientos anormales que implican las células del linaje hematopoyético. Neoplasmas hematopoyéticos que pueden tratarse con los compuestos inhibidores de Syk incluyen, entre otros, diversos neoplasmas mieloides y linfoides, tales como leucemia mielógena crónica, linfoma de Burkitt, y leucemia mielógena aguda.

En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de la quinasa Syk comprende un compuesto inhibidor de las quinasas Syk/Flt-3, capaz de inhibir la actividad tanto de la quinasa... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Un compuesto que es un compuesto inhibidor de la quinasa Syk para uso en el tratamiento de un trastorno celular proliferativo, en donde el compuesto es

(a) N2-(2-metil-1-benzo[d]imidazol-6-il)-N4-(2,2-dimetil-3(4H)-oxo-2H-benzo[b][1,4]tiazin-6-il)-5-fluoro-2,4pirimidinadiamina

(b) N2-(4-carbamoilfenil)-N4-[3-cloro-4-(cianometoxi)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinadiamina

(d) N4-(2,2-dimetil-3-oxo-4H-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinadiamina

(e) (N4-(2,2-dimetil-4-[(dihidrogeno-fosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)2,4-pirimidinadiamina)

**(Ver fórmula)**

o una sal, hidrato, solvato, o N-óxido de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el cual el trastorno celular proliferativo es un neoplasma hematopoyético.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el cual el neoplasma hematopoyético es un neoplasma linfoide, opcionalmente

(i) en el cual el neoplasma linfoide es un neoplasma de las células T, opcionalmente en el cual el neoplasma de las células T es leucemia T linfoblástica; o

(ii) en el cual el neoplasma linfoide es un neoplasma de las células B, opcionalmente en el cual el neoplasma de las células B es leucemia B linfoblástica o linfoma de Burkitt.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el cual el trastorno celular proliferativo es un neoplasma mieloide.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el cual el neoplasma mieloide es

(i) una enfermedad mieloproliferativa, opcionalmente leucemia mielógena crónica (CML);

(ii) enfermedad mielodisplástica, opcionalmente leucemia mielomonocítica crónica;

(iii) síndrome mielodisplástico; o

(iv) leucemia mieloide aguda, asociada opcionalmente con actividad de una proteína de fusión TEL/Syk.

6. El compuesto de la reivindicación 2, en el cual el neoplasma hematopoyético se selecciona de leucemia mielógena aguda, leucemia linfoblástica aguda de las células B precursoras, leucemia linfoblástica aguda de las células T, síndrome mielodisplástico, y leucemia mielógena crónica.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el cual el trastorno proliferativo es un tumor mediado viralmente,

originado por modulación de la actividad de la quinasa Syk. 10

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el cual

(i) el tumor mediado viralmente está asociado con un virus que codifica un motivo ITAM; o

(ii) el tumor mediado viralmente está asociado con el virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi, asociado opcionalmente con la actividad de la proteína K1 del virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi; o

15 (iii) el tumor mediado viralmente está asociado con un virus Epstein Barr, asociado opcionalmente con la actividad de la proteína LMP2A del virus Epstein Barr; o

(iv) el tumor mediado viralmente está asociado con virus HTLV-1.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el cual el compuesto inhibidor de Syk comprende una mixtura de 20 compuestos inhibidores de Syk.

10. El compuesto de la reivindicación 1, en el cual el compuesto inhibidor de Syk se administra conjuntamente con un inhibidor de la quinasa Ab1, opcionalmente

(i) en el cual el inhibidor de la quinasa Ab1 es 2-fenilaminopirimidina; o 25 (ii) en el cual los inhibidores de las quinasas Syk y Ab1 se administran secuencialmente; o

(iii) en el cual los inhibidores de las quinasas Syk y Ab1 se administran simultáneamente.

11. Un compuesto que es un compuesto inhibidor de la quinasa Syk para uso en la inhibición de metástasis de tumores, en donde el compuesto es (a) N2-(2-metil-1-benzo[d]imidazol-6-il)-N4-(2,2-dimetil-3(4H)-oxo-2H-benzo[b][1,4]tiazin-6-il)-5-fluoro-2,4pirimidinadiamina

**(Ver fórmula)**

35 (b) N2-(4-carbamoilfenil)-N4-[3-cloro-4-cianometoxi-fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinadiamina

**(Ver fórmula)**

(d) N4-(2,2-dimetil-3-oxo-4H-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinadiamina

(e) (N4-(2,2-dimetil-4-[(dihidrogeno-fosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)2,4-pirimidinadiamina)

**(Ver fórmula)**

o una sal, hidrato, solvato, o N-óxido de los mismos.

12. El compuesto de la reivindicación 11, en el cual el tumor se selecciona de cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer renal, cáncer gastrointestinal, cáncer de riñón, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, carcinoma escamoso de pulmón, y adenocarcinoma, opcionalmente en el cual el inhibidor se administra profilácticamente antes de la diagnosis de metástasis tumoral.

13. El compuesto de la reivindicación 12, en el cual la metástasis está causada por señalización de integrinas por Syk, opcionalmente en el cual la metástasis está causada por señalización de integrinas por integrinas β1, por integrinas β2 o por integrinas β3.

14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es N4-(2,2-dimetil-4-[(dihidrogeno15 fosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinadiamina;

o una sal, hidrato, solvato, o N-óxido de la misma.

15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que es N4-(2,2-dimetil-3-oxo-4H-5

pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinadiamina; 20 o una sal, hidrato, solvato, o N-óxido del mismo.

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