Método y sustancias para la preparación de compuestos de piridinio N-sustituidos.

Un método para la síntesis de un compuesto 3-alquilcarbonilo, 3-arilcarbonilo o 3-heteroarilcarbonilo de piridinio N-sustituido que comprende los pasos de

a) proporcionar una sal de pentametinio de acuerdo con la Fórmula I,

en donde

X- es un contraión,

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, arilo y heteroarilo, y

R2 a R5 son independientemente metilo o etilo,

b) hacer reaccionar la sal de pentametinio del paso

(a) con una amina primaria de fórmula II,

en el que R6 es alquilo lineal, ramificado, o cíclico, opcionalmente sustituido,

c) obteniendo de este modo un compuesto de piridinio N-sustituido de la Fórmula III,

en el que X-,

R1 y R6 son como se definen anteriormente.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2012/050996.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Inventor/es: HEINDL, DIETER, HORN, CARINA, GEBAUER, PETER.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D213/46 (Atomos de oxígeno)

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Fragmento de la descripción:

Método y sustancias para la preparación de compuestos de piridinio N-sustituidos Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a un método para la síntesis de compuestos de piridinio 3-acilados N-sustituidos por reacción de un precursor pentametina con una amina primaria. En esta reacción se forma un heterociclo de piridinio 3-acilo N sustituido.

Los compuestos de piridinio son de especial interés, por ejemplo, en el diseño de fármacos, o como productos intermedios generales para las síntesis orgánicas, especialmente en la síntesis de productos naturales (Cheng, W.

C. y Kurth, M.J., Organic Preparations and Procedures International 34 (2002) 585-608) . Algunos de los compuestos de piridinio sustituidos de acuerdo con la presente invención son de gran utilidad en la síntesis de NAD y derivados de los mismos, así como en la síntesis de análogos de NAD y derivados de los mismos, respectivamente.

La ruta sintética estándar en la producción de compuestos de piridinio sustituido es a través de la alquilación de derivados de piridina. Sin embargo, esta reacción es sólo conveniente cuando se usan haluros de alquilo primarios. Cuando se usan haluros de alquilo secundarios o terciarios, la eliminación se produce como una reacción secundaria no deseada y los rendimientos son generalmente bajos. Además, cuando la alquilación se lleva a cabo con haluros de alquilo con el átomo de halógeno unido a un átomo de carbono asimétrico puede ocurrir racemización durante la reacción de desplazamiento nucleofílico.

Todas estas limitaciones se superan mediante el uso de la "reacción Zincke", que se basa en la reacción de sales de Zincke con aminas de alquilo o arilo. Las sales de Zincke son sales de piridinio activadas que son capaces de reaccionar con una amina primaria (R-NH2) , en el que en el nitrógeno de la posición 2 o 6, respectivamente, se induce la apertura del anillo que a su vez es seguida por el cierre del anillo en un compuesto de piridinio Rsustituido. La reacción Zincke también se puede realizar con hidrazinas, hidroxilaminas e hidrazidas de ácidos carboxílicos. Estos tipos de reacciones Zincke se utilizan para la síntesis orgánica en fase sólida y en solución (Eda,

M. et al., J. Org. Chem. 65 (2000) 5131-5135) .

En la técnica la manera predominante para la preparación de las sales Zincke deseadas es mediante la reacción de un derivado de piridina con 2, 4 dinitro halobenzol preferiblemente con 2, 4 dinitroclorobenzol y 2, 4 dinitrobromobenzol.

Como es evidente de la anterior descripción del estado de los procesos en la técnica, los reactivos de activación utilizados actualmente son o tóxicos, explosivos o peligrosos y por lo tanto se limitan a aplicaciones de investigación a pequeña escala. Existen intentos dispersos para llevar a cabo la reacción Zincke de una manera respetuosa del medio ambiente, por ejemplo, mediante el uso de la síntesis asistida por microondas. Sin embargo, este intento todavía se basa en compuestos dinitrofenilo explosivos y no es posible escalar este método sin tomar medidas de precaución caras (Vianna, G.H.R. et al., Letters in Organic Chemistr y 5 (2008) 396-398) .

Otra limitación importante del método Zincke es el hecho de que los reactivos pobres en electrones como las piridinas 3-acil sustituidas apenas reaccionan con bencenos 2, 4-dinitro halogenados en las correspondientes sales Zincke (Genisson, Y. et al., Synlett. 5 (1992) 431-434) .

Por lo tanto existe una gran necesidad de mejorar la síntesis de compuestos de acilo piridinio N-sustituidos, por ejemplo, evitando los reactivos de activación peligrosos. Nuevos métodos menos críticos permitirán procedimientos de producción más seguros y una producción más fácil, menos arriesgada y más eficiente de estos compuestos a escala mucho mayor.

Se sabe que diversos derivados de 2-alquilaminopentadienimino reaccionan con NH4OAc o aminas primarias (R-NH2) en condiciones ácidas en las correspondientes piridinas 3-alquiladas, respectivamente, compuestos de piridinio-sustituidos con 1-R-3-alquilo. Los compuestos 2-alquilaminopentadienimino requeridos son accesibles a partir de derivados N-tercbutilimino de aldehídos, desprotonados con LDA y se hacen reaccionar con cloruro de vinamidinio (Wypych, J.C. et al., J. Org. Chem. 73 (2008) 1169-1172) .

Sin embargo, la utilidad de este método es desafortunadamente limitado. No pueden introducirse grupos reactivos, tales como funciones de acilo, en la posición 2 del sistema de aminopentadienimino, lo que, por ejemplo, sería un requisito previo para la síntesis de compuestos de piridinio sustituido con 1-R-3-acilo.

Sorprendentemente, se ha encontrado que algunas de las desventajas de los procedimientos de la técnica anterior se pueden superar mediante el uso de las sustancias y métodos como se describe en la presente invención. En un método de acuerdo con la presente invención primero se proporciona un compuesto aminopentadieniminio. La posterior reacción de este compuesto con una amina primaria (R6-NH2) conduce al compuesto de piridinio correspondiente que en la posición 1 está sustituido con R6-. El método descrito en el presente documento a

continuación evita los reactivos de activación crítica antes mencionados. Por otra parte la formación de los derivados de piridinio N-sustituidos es casi cuantitativo y se puede escalar fácilmente.

En base a todos estos hallazgos muchos de los problemas conocidos de la técnica se pueden evitar y superar.

Resumen de la invención La presente invención se refiere a un método para la síntesis de un compuesto de 3-acil-piridinio N-sustituido que comprende los pasos de a) proporcionar una sal de acilo pentametinio b) hacer reaccionar la sal de pentametinio del

paso (a) con una amina primaria y c) obteniendo de este modo un compuesto de 3-acil-piridinio N-sustituido.

Esta aproximación es muy útil en la síntesis de derivados acilados de NAD y análogos de NAD, como carba-NAD (= cNAD) , respectivamente.

También se describen nuevos compuestos acilo pentametinio.

Descripción detallada de la invención En una primera realización, la presente invención se refiere a un método para la síntesis de un compuesto 3

alquilcarbonilo, 3-arilcarbonilo o 3-heteroarilcarbonilo de piridinio N-sustituido que comprende los pasos de a) proporcionar una sal de acilo pentametinio b) hacer reaccionar la sal de pentametinio del paso (a) con una amina primaria, y c) obtener de esta manera un compuesto 3-alquilcarbonilo, 3-arilcarbonilo o 3-heteroarilcarbonilo de piridinio N-sustituido.

En una realización preferida, la presente invención se refiere a un método para la síntesis de un compuesto 3alquilcarbonilo, 3-arilcarbonilo o 3-heteroarilcarbonilo de piridinio N-sustituido que comprende los pasos de a) proporcionar una sal de pentametinio de acuerdo con la Fórmula I,

Fórmula I

en donde X-es un contraión, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, arilo y heteroarilo, y R2 a R5 son independientemente metilo o etilo, b) hacer reaccionar la sal de pentametinio del paso (a) con una amina 35 primaria de fórmula II,

Fórmula II

en el que R6 es lineal, ramificado, o alquilo cíclico, opcionalmente sustituido, c) obteniendo de este modo un compuesto de piridinio N-sustituido de la Fórmula III,

Fórmula III

en el que X', R1 y R6 son como se definen anteriormente.

Los contraiones adecuados y preferidos (X-) son dodecil sulfato, cloruro, PF6-, BF4-y ClO4-. Preferiblemente, el contraión es dodecil sulfato, tetrafluorofosfato o tetrafluoroborato.

En una realización, el término alquilo comprende residuos alquilo C1-C10 lineales, ramificados y... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un método para la síntesis de un compuesto 3-alquilcarbonilo, 3-arilcarbonilo o 3-heteroarilcarbonilo de piridinio N-sustituido que comprende los pasos de a) proporcionar una sal de pentametinio de acuerdo con la Fórmula I, Fórmula I

en donde X

es un contraión, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, arilo y heteroarilo, y 15 R2 a R5 son independientemente metilo o etilo,

b) hacer reaccionar la sal de pentametinio del paso (a) con una amina primaria de fórmula II,

Fórmula II

en el que R6 es alquilo lineal, ramificado, o cíclico, opcionalmente sustituido, c) obteniendo de este modo un compuesto de piridinio N-sustituido de la Fórmula III,

Fórmula III

en el que X-, R1 y R6 son como se definen anteriormente.

2. El método de la reivindicación 1, en el que R1 es metilo, etilo, propilo, butilo o isopropilo.

3. El método de la reivindicación 1 o 2, en el que R2 a R5 son metilo.

4. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la amina primaria de acuerdo con la 35 Fórmula II es 3-amino-5-[ (fosfonoxi) metil]-1, 2-ciclo-pentanodiol.

5. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la amina primaria de acuerdo con la fórmula II es (1R, 2S, 3R, 5R) -3-amino-5-