MÉTODO PARA LA PREDICCIÓN DE LA RESPUESTA A UN TRATAMIENTO CON UN INHIBIDOR DE LA DIMERIZACIÓN DE HER.
Un método para predecir la respuesta a un tratamiento con un inhibidor de la dimerización de HER en un paciente,
que comprende los pasos de a) valorar en una muestra biológica del paciente, en la que la muestra biológica es suero sanguíneo, el nivel de expresión de una - proteína marcadora codificada por el gen marcador del factor de crecimiento transformante alfa o una - combinación de proteínas marcadoras codificadas por genes marcadores en los que la combinación de proteínas marcadoras codificadas por genes marcadores consiste en las proteínas marcadoras codificadas por - el gen marcador del factor de crecimiento transformante alfa y el gen marcador de HER2, - el gen marcador del factor de crecimiento transformante alfa y el gen marcador del factor de crecimiento epidérmico, - el gen marcador de la anfiregulina y el gen marcador del factor de crecimiento transformante alfa, - el gen marcador del factor de crecimiento transformante alfa, el gen marcador del factor de crecimiento epidérmico y el gen marcador de HER2, - el gen marcador de la anfiregulina, el gen marcador del factor de crecimiento epidérmico y el gen marcador del factor de crecimiento transformante alfa, - el gen marcador de la anfiregulina, el gen marcador del factor de crecimiento transformante alfa y el gen marcador de HER2, - el gen marcador del factor de crecimiento epidérmico, el gen marcador del factor de crecimiento transformante alfa y el gen marcador de HER2, - el gen marcador de la anfiregulina, el gen marcador del factor de crecimiento epidérmico, el gen marcador del factor de crecimiento transformante alfa y el gen marcador de HER2, y b) predecir la respuesta al tratamiento con el inhibidor de la dimerización de HER en el paciente mediante la evaluación de los resultados del paso a)
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/004950.
Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: GRENZACHERSTRASSE 124 4070 BASEL SUIZA.
Inventor/es: STRAUSS, ANDREAS, MOECKS,Joachim, ZUGMAIER,Gerhard.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 24 de Mayo de 2006.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C12Q1/68M6B
- G01N33/574C4
- G01N33/68F
Clasificación PCT:
- C12Q1/68 QUIMICA; METALURGIA. › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS, ÁCIDOS NUCLEICOS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas, ácidos nucleicos o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen ácidos nucleicos.
- G01N33/574 FISICA. › G01 METROLOGIA; ENSAYOS. › G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › para el cáncer.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.
PDF original: ES-2356066_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Método para la predicción de la respuesta a un tratamiento con un inhibidor de la dimerización de Her.
Campo de la invención
La invención está relacionada con un método de predicción de la respuesta a un tratamiento con un inhibidor de la dimerización de HER en un paciente, lo que comprende los pasos de valorar una proteína marcadora codificada por el gen marcador del factor de crecimiento transformante alfa o una combinación de una proteína marcadora codificada por el gen marcador del factor de crecimiento transformante alfa y proteínas marcadoras codificadas por genes marcadores seleccionados de entre el grupo que consiste en un factor de un factor de crecimiento epidérmico, un factor de crecimiento transformante alfa y un gen marcador HER2, en una muestra biológica del paciente, en la que la muestra biológica es suero sanguíneo, y predecir la respuesta al tratamiento con inhibidor de la dimerización de HER en el paciente mediante la evaluación de los resultados del primer paso. Se describen usos y métodos adicionales.
Antecedentes de la invención
La familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico humano (ErbB o HER) comprende cuatro miembros (HER1-4) que, a través de la activación de una cascada de señalización compleja, son importantes mediadores del crecimiento celular, la supervivencia y la diferenciación. Al menos 11 productos génicos diferentes de la superfamilia del factor de crecimiento epidérmico (EGF) se unen a tres de estos receptores, EGFR (también llamado ErbB1 o HER1), HER3 (ErbB3) y HER4 (ErbB4). Aunque no se ha identificado el ligando que se une y activa a HER2 (ErbB2 o neu), la teoría que prevalece es que HER2 es un coreceptor que actúa en conjunción con otros receptores HER para amplificar y en algunos casos iniciar la señalización receptor-ligando. La dimerización con el mismo tipo de receptor (homodimerización) o con otro miembro de la familia HER (heterodimerización) es esencial para su actividad. HER2 es la pareja de dimerización preferida por otros miembros de la familia HER. El papel de la familia HER en muchos tipos de tumores epiteliales está bien documentado y ha conducido al desarrollo racional de nuevos agentes contra el cáncer dirigidos específicamente a los receptores HER. El anticuerpo monoclonal (MAb) recombinante humanizado anti-HER2 trastuzumab es un estándar en el cuidado de pacientes con cáncer de mama metastásico (MBC) HER2-positivo. La sobreexpresión/amplificación de la proteína/gen HER2, que aparece en el 20-30% de los cases de cáncer de mama, es un prerrequisito para el tratamiento con trastuzumab.
El pertuzumab (OmnitargTM; anteriormente 2C4) es el primero de un nuevo tipo de agentes conocidos como inhibidores de la dimerización de HER (HDI). El pertuzumab se une a HER2 en su dominio de dimerización, inhibiendo así su capacidad de formar complejos diméricos de receptor activo y bloqueando así la cascada de señalización posterior que finalmente resulta en el crecimiento celular y la división. El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal recombinante totalmente humanizado dirigido contra el dominio extracelular de HER2. La unión de pertuzumab a HER2 en células epiteliales humanas evita que HER2 forme complejos con otros miembros de la familia HER (lo que incluye EGFR, HER3 y HER4) y probablemente también la homodimerización de HER2. Mediante el bloqueo de la formación de complejos, el pertuzumab evita los efectos de estimulación del crecimiento y las señales de supervivencia celular activadas por los ligandos de HER1, HER3 y HER4 (por ejemplo EGF, TGFα, anfiregulina, y las heregulinas). Otros nombres del pertuzumab son 2C4 o OmnitargTM. El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal recombinante totalmente humanizado basado en las secuencias marco de la IgG1(κ) humana. La estructura de pertuzumab consiste en dos cadenas pesadas (449 residuos) y dos cadenas ligeras (214 residuos). En comparación con el trastuzumab (HerceptinTM), el pertuzumab tiene 12 aminoácidos diferentes en la cadena ligera y 29 aminoácidos diferentes en la cadena pesada de la IgG1.
Derynck, R., et al., describe la estructura precursora y la expresión del factor de crecimiento transformante alfa en E. coli que está secretada por muchos tumores humanos y que puede inducir la transformación reversible de las líneas celulares no transformadas.
WO 2004/092353 y WO 2004/091384 presentan investigaciones sobre que la formación de heterodímeros de Her2 con otros receptores debería estar ligada a la efectividad o funcionamiento del pertuzumab.
Zabrecky, J. R. et al., J. Biol. Chem. 266 (1991) 1716-1720 describen que la liberación del dominio extracelular de Her2 puede tener implicaciones en la oncogénesis y su detección podría ser útil en el diagnóstico del cáncer. Colomer R. et al., Clin. Cancer Res. 6 (2000) 2356-2362 describe el dominio extracelular de Her2 circulante y la resistencia a la quimioterapia en el cáncer de mama avanzado. El pronóstico y valor predictivo del dominio extracelular de Her2 se revisa en Hait, W. N. Clin. Cancer Res. 7 (2001) 2601-2604.
La patente US2004/106161 describe la identificación de tumores respondedores al tratamiento con anticuerpos anti-Her2 al detectar la presencia de un complejo de proteínas HER2/HER3 y/o HER2/HER1 o de la fosforilación de HER2 en una muestra de células tumorales. Los pacientes que padecen de un tumor que comprende heterodímeros de HER2/HER1 y/o HER2/HER3 y/o fosforilación de HER2 se tratan con anticuerpos anti-HER2, como rhuMAb 2C4.
La patente WO20005/047534 proporciona composiciones, métodos y usos para la predicción, diagnóstico, pronóstico, prevención y tratamiento de neoplasias malignas y cáncer de mama en particular. Se describen los genes que se expresan de forma diferencial en el tejido mamario de pacientes con cáncer de mama versus los de la población normal.
La patente WO2004/091384 está dirigida a una clase de biomarcadores en muestras de pacientes que comprenden dímeros de receptores de membrana de superficie celular ErbB.
Panica, L., et al., Int. J. Cancer 65 (1996) 51-56 describe la detección inmunohistoquímica diferencial del factor de crecimiento transformante alfa, anfiregulina y cripto en tejidos humanos normales y tejidos de cáncer de mama.
Resumen de la invención
Todavía existe la necesidad de proporcionar métodos adicionales para la determinación de la progresión de la enfermedad en un paciente con cáncer tratado con un inhibidor de la dimerización de HER.
Asimismo, en una realización de la invención, se proporciona un método para la predicción de la respuesta a un tratamiento con un inhibidor de la dimerización de HER en un paciente, lo que comprende los pasos de
a) valorar en una muestra biológica del paciente, en la que la muestra biológica es suero sanguíneo, el nivel de expresión de una
Reivindicaciones:
1. Un método para predecir la respuesta a un tratamiento con un inhibidor de la dimerización de HER en un paciente, que comprende los pasos de
a) valorar en una muestra biológica del paciente, en la que la muestra biológica es suero sanguíneo, el nivel de expresión de una
b) predecir la respuesta al tratamiento con el inhibidor de la dimerización de HER en el paciente mediante la evaluación de los resultados del paso a).
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el paso a) de valoración de la proteína marcadora codificada por el gen marcador o la combinación de proteínas marcadoras codificadas por genes marcadores comprende
a1) la valoración del nivel de expresión de la proteína marcadora codificada por el gen marcador o la combinación de proteínas marcadoras codificadas por genes marcadores,
a2) determinar si el nivel de expresión valorado en el paso a1) está por encima o por debajo del valor umbral.
3. El método de acuerdo con la reivindicación 2 en el que el valor umbral se determina antes del paso a1) del método de la reivindicación 2 mediante
1) la valoración del nivel de expresión de la proteína marcadora codificada por el gen marcador o la combinación de proteínas marcadoras codificadas por genes marcadores en una pluralidad de muestras biológicas de pacientes antes del tratamiento con el inhibidor de la dimerización de HER,
2) la correlación de la respuesta de los pacientes tratados con el inhibidor de la dimerización de HER con el nivel de expresión de la proteína marcadora codificada por el gen marcador o la combinación de proteínas marcadoras codificadas por genes marcadores determinados en el paso a) determinando así el valor umbral.
4. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que el inhibidor de dimerización de HER inhibe la heterodimerización de HER2 con EGFR o HER3.
5. El método de acuerdo con la reivindicación 4 en el que el inhibidor de dimerización de HER es un anticuerpo, preferiblemente el anticuerpo 2C4.
6. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que el paciente es un paciente con cáncer, preferiblemente un paciente con cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón o cáncer de próstata.
7. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en el que el nivel de expresión de la proteína marcadora codificada por el gen marcador o la combinación de proteínas marcadoras codificadas por los genes marcadores en la muestra se valora mediante la detección del nivel de expresión de una proteína marcadora o un fragmento de la misma o una combinación de proteínas marcadoras o fragmentos de las mismas codificadas por los genes marcadores.
8. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en el que el nivel de expresión de la proteína marcadora o el fragmento de la misma o una combinación de proteínas marcadoras o fragmentos de las mismas se detecta utilizando un reactivo que se une específicamente a la proteína marcadora o un fragmento de la misma o a la combinación de proteínas marcadoras o fragmentos de las mismas.
9. El método de la reivindicación 8, en el que el reactivo se selecciona de entre el grupo que consiste en un anticuerpo, un fragmento de un anticuerpo o de un derivado de un anticuerpo.
10. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9 en el que el nivel de expresión se determina utilizando un método seleccionado del grupo que consiste en proteómica, citometría de flujo, inmunocitoquímica, inmunohistoquímica, ensayo inmunosorbente ligado a enzima, ensayo inmunosorbente ligado a enzima multicanal, y variaciones de estos métodos.
11. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10 en el que el fragmento de la proteína marcadora es el dominio extracelular de la proteína marcadora de Her2.
12. El método de acuerdo con la reivindicación 11 en el que el dominio extracelular de la proteína marcadora de Her2 tiene una masa molecular de aproximadamente 105.000 Dalton.
13. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12
en el que la secuencia de aminoácidos de la proteína marcadora de la anfiregulina es la secuencia de aminoácidos Id. de Sec. Núm. 1,
en el que la secuencia de aminoácidos de la proteína marcadora del factor de crecimiento epidérmico es la secuencia de aminoácidos Id. de Sec. Núm. 2,
en el que la secuencia de aminoácidos de la proteína marcadora del factor de crecimiento transformante alfa es la secuencia de aminoácidos Id. de Sec. Núm. 3, o
en el que la secuencia de aminoácidos de la proteína marcadora HER2 es la secuencia de aminoácidos Id. de Sec. Núm. 4.
14. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 13 en el que el valor umbral en suero sanguíneo para
- la proteína marcadora del factor de crecimiento transformante alfa está entre 2,0 y 5,0 pg/ml, preferiblemente alrededor de 3,5 pg/ml,
- la proteína marcadora del factor de crecimiento epidérmico está entre 100 y 250 pg/ml, preferiblemente alrededor de 150 pg/ml, o
- la proteína marcadora de la anfiregulina está entre 6 y 15 pg/ml, preferiblemente alrededor de 12 pg/ml.
15. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 en el que el valor umbral en suero sanguíneo del dominio extracelular de la proteína marcadora de Her2 está entre 12 y 22 ng/ml, preferiblemente alrededor de 18 ng/ml.
16. El uso de un anticuerpo que se une específicamente a la proteína marcadora del factor de crecimiento transformante alfa para predecir la respuesta al tratamiento con el anticuerpo 2C4 en un paciente.
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