Una composición para utilizar en el tratamiento de la neuropatía diabética,

que comprende una mezcla de una cantidad de uno o más compuestos seleccionados de la vitamina D3, la 1,25-dihidroxivitamina D3, 1(S), 3(R)-dihidroxi-20(R)-(1-etoxi-5-etil-5-hidroxi-2-heptin-1-il)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10 (19)-triene, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos, que es efectiva para promover la síntesis del factor de crecimiento nervioso, cuando se administra por vía tópica; una cantidad de uno o más compuestos seleccionados de la quercetina y las sales farmacéuticamente aceptables de esta, que es efectiva cuando se administra por vía tópica en la composición para inhibir la aldosa reductasa; una cantidad efectiva vía tópica de uno o más antioxidantes; y un portador tópico, en donde dicha composición se debe administrar por vía tópica

Método y composición para el tratamiento de la neuropatía diabética.

Antecedentes de la invención

La presente invención se relaciona con una composición para el tratamiento de la neuropatía diabética. Más particularmente, la presente invención se relaciona con una composición que incluye una combinación de ingredientes, que proporcionan un grado sorprendente de alivio eficaz de los síntomas de la neuropatía diabética y con los métodos para utilizar las composiciones para tratar la neuropatía diabética, y en donde dicha composición se debe administrar por vía tópica.

La diabetes mellitus es una enfermedad común, que usualmente se clasifica en tipos dependiente de la insulina y no dependiente de la insulina. Ambos tipos se pueden manejar por la dieta, en combinación con la insulina en el primer tipo y una variedad de fármacos en el segundo tipo. Sin embargo, mientras que pacientes y médicos concienzudos usualmente pueden manejar los cambios en glucosa sanguínea asociada con la diabetes razonablemente de modo satisfactorio, esto no previene el daño a largo plazo para muchos tejidos como un resultado de la enfermedad. Este daño puede tomar muchas formas pero los tipos principales son, daño a los ojos (retinopatía), nervios (neuropatía), riñones (nefropatía) y sistema cardiovascular.

Existen muchos métodos para reducir o prevenir estas formas de daño, que se conocen colectivamente como las complicaciones a largo plazo de la diabetes. Un método se basa en el daño que resulta de sobre-producción del metabolito de la glucosa, sorbitol, en las células del cuerpo. La glucosa se puede convertir a sorbitol mediante la enzima aldosa reductasa. Los altos niveles de sorbitol pueden estar entre las causas de complicaciones diabéticas tales como neuropatía diabética. Como resultado, un número de compañías farmacéuticas han estado desarrollando inhibidores de la aldosa reductasa con el fin de reducir la neuropatía diabética.

Se ha establecido que una amplia variedad de flavanoides son inhibidores eficaces de la aldosa reductasa, incluyendo tales flavanoides como la quercetina, quercitrina y mirecetrina.

Sin embargo, U.S. Patent No. 4,232,040 revela que a pesar del hecho que estos flavanoides se ha demostrado en estudios in vitro, están entre los más potentes flavanoides para la inhibición de la aldosa reductasa, existe una necesidad de que los inhibidores de la aldosa reductasa se puedan utilizar con más eficacia y en dosis inferiores de estos flavanoides.

De hecho, numerosas patentes se dedican al objetivo de desarrollar inhibidores de la aldosa reductasa mejorados. Entre estas patentes están U.S. Patent Nos. 6,069,168; 5,011,840; 4,210,667; 4,147,795; 5,866,578; y 5,561,110. Existen otras numerosas patentes que se relacionan con los inhibidores de la aldosa reductasa.

Otro método para el tratamiento de la neuropatía diabética se revela en U.S. Patent No. 5,840,736 (Zelle et al.). En este método, las composiciones farmacéuticas se revelan para estimular el crecimiento de neuritas en las células nerviosas. Las composiciones incluyen una cantidad neurotrófica de un compuesto y un factor de crecimiento nervioso. Estas composiciones se pueden administrar en un número de formas incluyendo vía oral y vía tópica.

Incluso otro método para el tratamiento de neuropatía se revela en U.S. Patent No. 5,550,249 (Della Ville et al.). En este método, las composiciones apropiadas para el tratamiento de deficiencias de la vitamina H, se administran para el tratamiento de la neuropatía. Esta patente se relaciona con sales de biotina con alcanolaminas. Las composiciones se pueden administrar por vía oral, parenteral o tópica.

U.S. Patent No. 5,665,360 (Mann) se relaciona con el tratamiento de neuropatías periféricas asociadas con la diabetes mellitus por aplicación tópica periódica de una composición que contiene oleoresin capsicum como el ingrediente activo. Cuando se aplica en la piel de la superficie afectada, se dice que el dolor y la quemadura asociados con la neuropatía, se reducen. Sin embargo; se ha demostrado que la oleoresin capsicum mata los terminales nerviosos en algunos casos y de esta manera esta composición padece de esta desventaja.

U.S. Patent No. 5,981,594 (Okamoto et al.) se relaciona con un método de tratamiento de la neuropatía diabética, que utiliza la administración combinada de una formulación que incluye como un ingrediente activo, un derivado de la prostaglandina I con un agente anti-diabético con el fin de mejorar las velocidades de la conducción nerviosa. Los agentes anti-diabéticos apropiados incluyen agentes hipoglicémicos orales y la insulina.

La patente Okamoto también contiene una discusión detallada de los diferentes tipos de neuropatía que se pueden asociar con la diabetes. De acuerdo con esta patente, la velocidad de conducción nerviosa (NCV) es el método más ampliamente utilizado, para evaluar objetivamente la severidad de la neuropatía diabética. Esta patente también menciona que los métodos actuales para tratar la neuropatía diabética, tales como terapia dietética, administración de insulina, inhibidores de la aldosa reductasa o aminoguanidina para mejorar el metabolismo anormal de la glucosa, y la administración de troglitazona o agentes para la mejora del flujo sanguíneo han sido probados, pero resultaron ser insuficientes cuando se utilizó un único fármaco. También, de acuerdo con esta patente, los métodos de tratamiento, mediante el uso combinado de diferentes agentes terapéuticos que tienen diferentes funciones, aún tienen que ser establecidos. La patente concluye que las terapias de fármacos combinados para la neuropatía diabética, que tienen como meta la recuperación de la velocidad de conducción nerviosa, una vez reducida, aún no se han confirmado.

U.S. Patent no. 6,103,756 (Gorsek) revela una composición oral (col. 2,1.11) para el tratamiento de una enfermedad ocular tal como retinopatía diabética (col. 1,11. 50-54) que comprende 400 IU de un compuesto de vitamina D₃, 500 IU de vitamina E natural y 100 mg de quercetina (Tabla 1).

Riaz, S. et al., "A vitamin D3 derivative (CB1093) induces nerve growth factor and prevents neurotrophic deficits in streptozotocin-diabetic rats," Diabetologia, 1999 Nov; 42(11): pp. 1308-1313, revela un tratamiento oral de ratas diabéticas inducidas con estreptozotocina con 1(S), 3(R)-dihidroxi-20(R)-(1-etoxi-5-etil-5-hidroxi-2-heptin-1-il)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10 (19)-triene ("CB1093") con el fin de prevenir las depleciones del factor de crecimiento nervioso en nervio ciático de ratas diabéticas. Riaz, S. et al. concluyeron que, "El CB 1093 no afectó la expresión del factor de crecimiento nervioso en ganglio de la raíz dorsal en ratas control o diabéticas", y que el tratamiento no afectó la expresión de los receptores del factor de crecimiento nervioso (trkA y P76NT) en el ganglio de la raíz dorsal en ratas diabéticas incluso aunque la expresión de P75NTR fue menor en ratas diabéticas.

U.S. Patent no. 4,250,097 (Pfister) explica que ciertos compuestos son inhibidores eficaces de aldosa reductasa lens, como se muestra en los estudios in vitro. Ver col. 1, líneas 19-42 de Pfister. Aunque Pfister indica que ciertos inhibidores de la aldosa reductasa se podrían utilizar potencialmente para tratar la neuropatía diabética, ningún método de tratamiento de la neuropatía diabética se revela, ni se presenta ninguna evidencia que indicara la eficacia de estos compuestos para el tratamiento de la neuropatía.

Van Dam, P.S., et al., "Oxidative Stress and Antioxidant Treatment in Diabetic Neuropathy," Neuroscience Research Communications, Vol. 31, No. 1, pp. 41-47 (1997) prueban los efectos de ciertos antioxidantes en el flujo sanguíneo del nervio (NBF) y la velocidad de conducción nerviosa (NCV) en ratas diabéticas por estreptozotocina. Van Dam concluye que, "El tratamiento antioxidante es beneficioso en estudios de animales, lo que conduce a la mejora de ambos NCV y NBF. Los resultados de ensayos de gran alcance, se deben esperar para informarnos acerca de la utilidad clínica del tratamiento antioxidante para la presente y el tratamiento de neuropatía en pacientes diabéticos". Ver la página 46, Observaciones Finales.

Sigue siendo necesario en el oficio para un tratamiento efectivo de la neuropatía diabética que no sufre de la desventaja que causa severos efectos secundarios,...

1. Una composición para utilizar en el tratamiento de la neuropatía diabética, que comprende una mezcla de una cantidad de uno o más compuestos seleccionados de la vitamina D₃, la 1,25-dihidroxivitamina D₃, 1(S), 3(R)-dihidroxi-20(R)-(1-etoxi-5-etil-5-hidroxi-2-heptin-1-il)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10 (19)-triene, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos, que es efectiva para promover la síntesis del factor de crecimiento nervioso, cuando se administra por vía tópica; una cantidad de uno o más compuestos seleccionados de la quercetina y las sales farmacéuticamente aceptables de esta, que es efectiva cuando se administra por vía tópica en la composición para inhibir la aldosa reductasa; una cantidad efectiva vía tópica de uno o más antioxidantes; y un portador tópico, en donde dicha composición se debe administrar por vía tópica.

2. La composición tópica para utilizar, como se reivindica en la reivindicación 1, en donde uno o más compuestos que favorecen la síntesis del factor de crecimiento nervioso incluye un compuesto seleccionado de la vitamina D3 y la sales farmacéuticamente aceptables de esta.

3. La composición tópica para utilizar, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde uno o más antioxidantes se seleccionan de: el ascorbil palmitato, ácido ascórbico, vitamina A, vitamina E acetato, ácido a-lipoico, coenzima Q10, glutation, (-)-epigallocatequina-3-gallate, catequina, galangina, rutina, luteolina, morina, fisetina, silimarina, apigenina, ging-kolides, hesperitina, cianidina, citrina, curcuminoide, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos.

4. La composición tópica para utilizar, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde uno o más antioxidantes incluyen una o más enzimas antioxidantes.

5. La composición tópica para utilizar, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el inhibidor de la aldosa reductasa incluye la quercetina.

6. La composición tópica para utilizar, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la composición tópica incluye 2 a 40 gramos del inhibidor de la aldosa reductasa por kilogramo de la composición.

7. La composición tópica para utilizar, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la composición tópica incluye 10,000 a 3 millones de Unidades Internacionales del compuesto que promueve la síntesis del factor de crecimiento nervioso por kilogramo de la composición tópica.

8. La composición tópica para utilizar, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la composición tópica incluye 1 a 50 gramos de uno o más antioxidantes por kilogramo de la composición tópica.

9. La composición tópica para utilizar, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el portador tópico es una base de ungüento hidrofílico y la base de ungüento hidrofílico comprende el 80-90% en peso de la composición tópica.

10. La composición tópica para utilizar, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde uno o más antioxidantes incluyen una mezcla de al menos dos compuestos diferentes.

11. La composición tópica para utilizar, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde uno o más antioxidantes incluyen la vitamina E acetato.

12. La composición tópica para utilizar, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde uno o más antioxidantes incluyen la vitamina A.

13. La composición tópica para utilizar, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde uno o más antioxidantes incluyen el ascorbil palmitato.

14. La composición tópica para utilizar, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde uno o más compuestos que favorecen la síntesis del factor de crecimiento nervioso incluyen la vitamina D3.

15. La composición tópica para utilizar, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde el portador tópico incluye una cantidad suficiente de un pantenol seleccionado del D-pantenol y DL-pantenol, para promover la penetración de uno o más compuestos de la composición en la piel.

16. La composición tópica para utilizar, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-15, fabricada por mezcla en frío.

17. Uso de una composición tópica, que incluye una mezcla de una cantidad efectiva de uno o más compuestos seleccionados de la vitamina D₃, 1, 25-dihidroxivitamina D₃, 1(S), 3(R)-dihidroxi-20(R)-(1-etoxi-5-etil-5-hidroxi-2-heptin-1-il)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10 (19)-triene, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos, para promover la síntesis del factor de crecimiento nervioso cuando se administra por vía tópica; una cantidad de uno o más compuestos seleccionados de la quercetina y las sales farmacéuticamente aceptables de esta; que es efectiva, cuando se administra por vía tópica, para inhibir la aldosa reductasa; una cantidad efectiva vía tópica de uno o más antioxidantes y un portador tópico, para la fabricación de un medicamento tópico para el tratamiento tópico de la neuropatía diabética.

18. El uso como se reivindica en la reivindicación 17, en donde uno o más compuestos que favorecen la síntesis del factor de crecimiento nervioso se seleccionan de: la vitamina D3 y las sales farmacéuticamente aceptables de ésta.

19. Uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 17-18, en donde uno o más antioxidantes se seleccionan de: el ascorbil palmitato, ácido ascórbico, vitamina A, vitamina E acetato, ácido a-lipoico, coenzima Q10, glutation, (-)-epigallocatequina-3-gallate, catequina, galangina, rutina, luteolina, morina, fisetina, silimarina, apigenina, gingkolides, hesperitina, cianidina, citrina, curcuminoide, y los derivados estructuralmente similares de estos, que muestran actividad antioxidante, y las sales farmacéuticamente aceptables de éstos.

20. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 17-19, en donde uno o más antioxidantes incluyen una o más enzimas antioxidantes.

21. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 17-20, en donde uno o más inhibidores de la aldosa reductasa incluyen la quercetina.

22. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 17-21, en donde la composición tópica incluye 2 a 40 gramos del inhibidor de la aldosa reductasa por kilogramo de la composición.

23. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 17-22, en donde la composición tópica incluye 10,000 a 3 millones de Unidades Internacionales del compuesto que promueven la síntesis del factor de crecimiento nervioso por kilogramo de la composición tópica.

24. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 17-23, en donde la composición tópica incluye 1 a 50 gramos de uno o más antioxidantes por kilogramo de la composición tópica.

25. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 17-24, en donde el portador tópico es una base de ungüento hidrofílico y la base de ungüento hidrofílico comprende 80-90% en peso de la composición tópica.

26. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 17-25, en donde uno o más antioxidantes incluyen una mezcla de al menos dos compuestos diferentes.

27. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 17-26, en donde uno o más antioxidantes incluyen la vitamina E acetato.

28. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 17-27, en donde uno o más antioxidantes incluyen la vitamina A.

29. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 17-28, en donde uno o más antioxidantes incluyen el ascorbil palmitato.

30. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 17-29, en donde uno o más compuestos que favorecen la síntesis del factor de crecimiento nervioso incluyen la vitamina D₃.

31. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 17-30, en donde el portador tópico incluye una cantidad suficiente de un pantenol seleccionado del D-pantenol y DL-pantenol para promover la penetración de la composición en la piel.

32. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 17-31, en donde la composición tópica se hace mediante mezcla en frío.