Inhibidores selectivos de MMP a base de hidroxamato.

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en la que

R1 es alquilo (C1-C7), R4-O- o R9-C

(O)-O-, en el que R4 es alquilo (C1-C7) opcionalmente sustituido por de uno a tres halos y R9 es mono-alquilamino (C1-C7);

R2 es alquilo (C1-C7) opcionalmente sustituido por alquil (C1-C7)-O-C(O)-, di-alquilamino (C1-C7) o hidroxilo; o R2 es aril-alquil (C1-C7)-, heteroaril-alquil (C1-C7)-, heterociclil-alquilo (C1-C7), en el que dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido por alquilo (C1-C7); y

R3 es alquilo (C1-C7);

en el que heteroarilo se refiere a un sistema de anillos monocíclico o bicíclico o policíclico condensado de 5-14 miembros, que tiene de 1 a 8 heteroátomos seleccionados de N, O o S; y

heterociclilo se refiere a un anillo o sistema de anillos no aromático insaturado monocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros, bicíclico de 7, 8, 9 10, 11 ó 12 miembros o tricíclico de 10, 11, 12, 13, 14 ó 15 miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, donde N y S también pueden estar opcionalmente oxidados a diversos estados de oxidación; y

arilo se refiere a un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico o bicíclico que tiene 6-10 átomos de carbono en la parte de anillo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/064973.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: Lichtstrasse, 35 4056 Basel SUIZA.

Inventor/es: TOMMASI, RUBEN, ALBERTO, HONDA,AYAKO, PUSATERI,ERIN E, LEUTERT,THOMAS, GROB,JONATHAN E.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos sulfónicos, es decir, compuestos... > C07C311/19 (a un átomo de carbono acíclico de un radical hidrocarbonado sustituido por grupos carboxilo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D213/42 (que tienen heteroátomos unidos al átomo de nitrógeno sustituyente (radicales nitro C07D 213/26))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina... > C07D295/12 (sustituidos por un enlace simple o doble a átomos de nitrógeno (radicales nitro C07D 295/06))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos sulfónicos, es decir, compuestos... > C07C311/46 (siendo Y un átomo de hidrógeno o de carbono)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos sulfónicos, es decir, compuestos... > C07C311/47 (siendo Y un heteroátomo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos sulfónicos, es decir, compuestos... > C07C311/29 (que tienen el átomo de azufre de al menos uno de los grupos sulfonamida unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos sulfónicos, es decir, compuestos... > C07C311/42 (a un átomo de carbono acíclico de un radical hidrocarbonado sustituido por grupos carboxilo)

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Fragmento de la descripción:

Inhibidores selectivos de MMP a base de hidroxamato La presente invenciïn se refiere a compuestos novedosos que son ïtiles como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz tales como la metaloproteinasa 9 de la matriz (MMP-9) , la metaloproteinasa 12 de la matriz (MMP-12) y la metaloproteinasa 13 de la matriz (MMP-13) .

El documento US 6.451.791 da a conocer derivados de bencenesulfonamido N-hidroxiacetamida como inhibidores selectivos de, entre otros, la MMP-13.

En un aspecto, la presente invenciïn proporciona un compuesto de fïrmula (I)

en la que R1 es alquilo (C1-C7) , R4-O- o R9-C (O) -O-, en el que R4 es alquilo (C1-C7) opcionalmente sustituido por de uno a tres halos y R9 es mono-alquilamino (C1-C7) ;

R2 es alquilo (C1-C7) opcionalmente sustituido por alquil (C1-C7) -O-C (O) -, di-alquilamino (C1-C7) o hidroxilo; o R2 es aril-alquil (C1-C7) -, heteroaril-alquil (C1-C7) -, heterociclil-alquilo (C1-C7) , en el que dicho heterociclilo estï opcionalmente sustituido por alquilo (C1-C7) ; y

R3 es alquilo (C1-C7) ;

en el que heteroarilo se refiere a un sistema de anillos monocïclico o bicïclico o policïclico condensado de 5-14 miembros, que tiene de 1 a 8 heteroïtomos seleccionados de N, O o S; y

heterociclilo se refiere a un anillo o sistema de anillos no aromïtico insaturado monocïclico de 4, 5, 6 ï 7 miembros, bicïclico de 7, 8, 9 10, 11 ï 12 miembros o tricïclico de 10, 11, 12, 13, 14 ï 15 miembros, que contiene al menos un heteroïtomo seleccionado de O, S y N, donde N y S tambiïn pueden estar opcionalmente oxidados a diversos estados de oxidaciïn; y

arilo se refiere a un grupo hidrocarbonado aromïtico monocïclico o bicïclico que tiene 6-10 ïtomos de carbono en la parte de anillo;

una sal farmacïuticamente aceptable del mismo; o un isïmero ïptico del mismo; o una mezcla de isïmeros ïpticos.

Preferiblemente, la presente invenciïn proporciona el compuesto de fïrmula (I) , en la que R1 es alquilo (C1-C7) o R4-O-, en el que R4 es alquilo (C1-C7) opcionalmente sustituido por de uno a tres halos; R2 es alquilo (C1-C7) , aril (C6C10) -alquilo (C1-C7) , heteroaril (5-9 miembros) -alquilo (C1-C7) o heterociclil (5-9 miembros) -alquilo (C1-C7) ; R3 es alquilo (C1-C7) ; o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo; o un isïmero ïptico del mismo; o una mezcla de isïmeros ïpticos.

En otra realizaciïn, la presente invenciïn proporciona el compuesto de fïrmula (I) , en la que R1 es alquilo (C1-C7) , R4-O- o R9-C (O) -O-, en el que R4 es alquilo (C1-C7) opcionalmente sustituido por de uno a tres halos y R9 es monoalquilamino (C1-C7) ; R2 es alquilo (C1-C7) opcionalmente sustituido por alquil (C1-C7) -O-C (O) -, di-alquilamino (C1-C7)

o hidroxilo; y R3 es alquilo (C1-C7) ; una sal farmacïuticamente aceptable del mismo; o un isïmero ïptico del mismo;

o una mezcla de isïmeros ïpticos.

Preferiblemente, la presente invenciïn proporciona el compuesto de fïrmula (I) , en la que R1 es alquilo (C1-C7) o R4

O-, en el que R4 es alquilo (C1-C7) opcionalmente sustituido por de uno a tres halos; R2 es alquilo (C1-C7) opcionalmente sustituido por alquil (C1-C7) -O-C (O) -, di-alquilamino (C1-C7) o hidroxilo; o R2 es aril-alquil (C1-C7) -, heteroaril-alquil (C1-C7) - o heterociclil-alquilo (C1-C7) , en los que dicho heterociclilo estï opcionalmente sustituido por alquilo (C1-C7) ; y R3 es alquilo (C1-C7) ; o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo; o un isïmero ïptico del mismo; o una mezcla de isïmeros ïpticos.

Preferiblemente, la presente invenciïn proporciona el compuesto de fïrmula (I) , en la que R1 es alcoxilo (C1-C7) ; R2 es alquilo (C1-C7) ; R3 es alquilo (C1-C7) .

Preferiblemente, la presente invenciïn proporciona el compuesto de fïrmula (I) , en la que R1 es alcoxilo (C1-C7) ; R2 es heteroaril (5-9 miembros) -alquilo (C1-C7) ; R3 es alquilo (C1-C7) .

En otro aspecto, la presente invenciïn proporciona el compuesto de fïrmula (II)

en la que R1 es alquilo (C1-C7) , R4-O- o R9-C (O) -O-, en el que R4 es alquilo (C1-C7) opcionalmente sustituido por de uno a tres halos y R9 es mono-alquilamino (C1-C7) ;

R2 es alquilo (C1-C7) opcionalmente sustituido por alquil (C1-C7) -O-C (O) -, di-alquilamino (C1-C7) o hidroxilo; o R2 es aril-alquil (C1-C7) -, heteroaril- alquil (C0-C7) -, heterociclil-alquilo (C1-C7) , en el que dicho heterociclilo estï opcionalmente sustituido por alquilo (C1-C7) ; y

R3 es alquilo (C1-C7) ;

en el que heteroarilo se refiere a un sistema de anillos monocïclico o bicïclico o policïclico condensado de 5-14 miembros, que tiene de 1 a 8 heteroïtomos seleccionados de N, O o S; y

heterociclilo se refiere a un anillo o sistema de anillos no aromïtico insaturado monocïclico de 4, 5, 6 ï 7 miembros, bicïclico de 7, 8, 9 10, 11 ï 12 miembros o tricïclico de 10, 11, 12, 13, 14 ï 15 miembros, que contiene al menos un heteroïtomo seleccionado de O, S y N, donde N y S tambiïn pueden estar opcionalmente oxidados a diversos estados de oxidaciïn; y

arilo se refiere a un grupo hidrocarbonado aromïtico monocïclico o bicïclico que tiene 6-10 ïtomos de carbono en la parte de anillo;

una sal farmacïuticamente aceptable del mismo; o un isïmero ïptico del mismo; o una mezcla de isïmeros ïpticos.

Preferiblemente, la presente invenciïn proporciona el compuesto de fïrmula (II) , en la que R1 es alquilo (C1-C7) o R4-O-, en el que R4 es alquilo (C1-C7) opcionalmente sustituido por de uno a tres halos; R2 es alquilo (C1-C7) , aril (C6C10) -alquilo (C1-C7) , heteroaril (5-9 miembros) -alquilo (C1-C7) o heterociclil (5-9 miembros) -alquilo (C1-C7) ; R3 es alquilo (C1-C7) ; o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo; o un isïmero ïptico del mismo; o una mezcla de isïmeros ïpticos.

Tambiïn mïs preferiblemente, la presente invenciïn proporciona el compuesto de fïrmula (II) , en la que R1 es alquilo (C1-C7) o R4-O, en el que R4 es alquilo (C1-C7) ; R2 es alquilo (C1-C7) , aril (C6-C10) -alquilo (C1-C7) , heteroaril (59 miembros) -alquilo (C1-C7) o heterociclil (5-9 miembros) -alquilo (C1-C7) ; R3 es alquilo (C1-C7) ; o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo; o un isïmero ïptico del mismo; o una mezcla de isïmeros ïpticos.

En otra realizaciïn, la presente invenciïn proporciona el compuesto de fïrmula (II) , en la que R1 es alquilo (C1-C7) ,

R4-O-, o R9-C (O) -O-, en el que R4 es alquilo (C1-C7) opcionalmente sustituido por de uno a tres halos y R9 es monoalquilamino (C1-C7) ; R2 es alquilo (C1-C7) , que estï opcionalmente sustituido por alquil (C1-C7) -O-C (O) -, dialquilamino (C1-C7) -C (O) - o hidroxilo; R3 es alquilo (C1-C7) ; o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo; o un isïmero ïptico del mismo; o una mezcla de isïmeros ïpticos.

Preferiblemente, la presente invenciïn proporciona el compuesto de fïrmula (II) , en la que R1 es alquilo (C1-C7) o R4-O-, en el que R4 es alquilo (C1-C7) opcionalmente sustituido por de uno a tres halos; R2 es alquilo (C1-C7) opcionalmente sustituido por alquil (C1-C7) -O-C (O) -, di-alquilamino (C1-C7) -C (O) - o hidroxilo; o R2 es aril-alquil (C1-C7) -, heteroaril-alquil (C1-C7) - o heterociclil-alquilo (C1-C7) , en los que dicho heterociclilo estï opcionalmente sustituido por alquilo (C1-C7) ; R3 es alquilo (C1-C7) ; o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo; o un isïmero ïptico del mismo; o una mezcla de isïmeros ïpticos.

Preferiblemente, la presente invenciïn proporciona el compuesto de fïrmula (II) , en la que R1 es alcoxilo (C1-C7) ; R2 es alquilo (C1-C7) ; R3 es alquilo (C1-C7) .

Preferiblemente, la presente invenciïn proporciona el compuesto de fïrmula (II) , en la que R1 es alcoxilo (C1-C7) ; R2 es heteroaril... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fïrmula (I)

en la que R1 es alquilo (C1-C7) , R4-O- o R9-C (O) -O-, en el que R4 es alquilo (C1-C7) opcionalmente sustituido por de uno a tres halos y R9 es mono-alquilamino (C1-C7) ;

R2 es alquilo (C1-C7) opcionalmente sustituido por alquil (C1-C7) -O-C (O) -, di-alquilamino (C1-C7) o hidroxilo; o R2 es aril-alquil (C1-C7) -, heteroaril-alquil (C1-C7) -, heterociclil-alquilo (C1-C7) , en el que dicho heterociclilo estï opcionalmente sustituido por alquilo (C1-C7) ; y

R3 es alquilo (C1-C7) ;

en el que heteroarilo se refiere a un sistema de anillos monocïclico o bicïclico o policïclico condensado de 5-14 miembros, que tiene de 1 a 8 heteroïtomos seleccionados de N, O o S; y

heterociclilo se refiere a un anillo o sistema de anillos no aromïtico insaturado monocïclico de 4, 5, 6 ï 7 miembros, bicïclico de 7, 8, 9 10, 11 ï 12 miembros o tricïclico de 10, 11, 12, 13, 14 ï 15 miembros, que contiene al menos un 15 heteroïtomo seleccionado de O, S y N, donde N y S tambiïn pueden estar opcionalmente oxidados a diversos estados de oxidaciïn; y

arilo se refiere a un grupo hidrocarbonado aromïtico monocïclico o bicïclico que tiene 6-10 ïtomos de carbono en la parte de anillo;

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo; o un isïmero ïptico del mismo; o una mezcla de isïmeros 20 ïpticos.

2. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, en el que R1 es alcoxilo (C1-C7) o R9-C (O) -O-; R9 es alquil (C1-C7) -NH; R2 es alquilo (C1-C7) ;

R3 es alquilo (C1-C7) ;

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo; o un isïmero ïptico del mismo; o una mezcla de isïmeros ïpticos.

3. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, en el que R1 es alcoxilo (C1-C7) ;

R2 es heteroaril (5-9 miembros) -alquilo (C1-C7) ; R3 es alquilo (C1-C7) ;

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo; o un isïmero ïptico del mismo; o una mezcla de isïmeros ïpticos.

4. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, con fïrmula (II)

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo; o un isïmero ïptico del mismo; o una mezcla de isïmeros ïpticos.

5. Compuesto segïn la reivindicaciïn 4, en el que R1 es alquilo (C1-C7) , R4-O-, en el que R4 es alquilo (C1-C7) opcionalmente sustituido por de uno a tres halos; R2 es alquilo (C1-C7) opcionalmente sustituido por alquil (C1-C7) -O-C (O) -, di-alquilamino (C1-C7) -C (O) -, hidroxilo; o 10 R2 es aril-alquil (C1-C7) -, heteroaril-alquil (C1-C7) -, heterociclil-alquilo (C1-C7) , en el que dicho heterociclilo estï opcionalmente sustituido por alquilo (C1-C7) ;

R3 es alquilo (C1-C7) ; o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo; o un isïmero ïptico del mismo; o una mezcla de isïmeros ïpticos.

6. Compuesto segïn la reivindicaciïn 4, en el que R1 es alcoxilo (C1-C7) , R2 es alquilo (C1-C7) ; R3 es alquilo (C1-C7) ; o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo; o un isïmero ïptico del mismo; o una mezcla de isïmeros ïpticos.

7. Compuesto segïn la reivindicaciïn 4, en el que R1 es alcoxilo (C1-C7) ; R2 es heteroaril (5-9 miembros) -alquilo (C1-C7) ; R3 es alquilo (C1-C7) ; o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo; o un isïmero ïptico del mismo; o una mezcla de isïmeros ïpticos.

8. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, con fïrmula (III) en la que R1 es alquilo (C1-C7) o R4-O-, en el que R4 es alquilo (C1-C7) que estï opcionalmente sustituido por de uno a tres halos, R2 es alquilo (C1-C7) , aril-alquil (C1-C7) - o heteroaril-alquil (C1-C7) -, heterociclil (5-9 miembros) -alquilo (C1-C7) ;

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo; o un isïmero ïptico del mismo; o una mezcla de isïmeros ïpticos.

9. Compuesto de segïn la reivindicaciïn 8, con fïrmula (IV)

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo; o un isïmero ïptico del mismo; o una mezcla de isïmeros ïpticos.

10. Composiciïn farmacïutica que comprende una cantidad terapïuticamente eficaz de un compuesto segïn la reivindicaciïn 1 ï 4 y uno o mïs portadores farmacïuticamente aceptables.

11. Composiciïn farmacïutica segïn la reivindicaciïn 10, que comprende ademïs uno o mïs agentes

terapïuticamente activos seleccionados de antagonistas de receptores AT1, antagonistas de receptores adrenïrgicos alfa, inhibidores de renina, inhibidores de ACE, antagonistas de receptores de endotelina, inhibidores dobles de ACE/NEP, inhibidores de ECE, inhibidores de NEP, antagonistas de vasopresina, antagonistas de receptores de aldosterona, inhibidores de aldosterona, vacuna contra angiotensina y antagonistas de receptores de urotensina II.

12. Compuesto de fïrmula (I) segïn la reivindicaciïn 1, para su uso como medicamento.

13. Uso de un compuesto de fïrmula (I) segïn la reivindicaciïn 1, para la preparaciïn de una composiciïn farmacïutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto mediado por MMP-9 y/o MMP-12 y/o MMP-13.

14. Compuesto de fïrmula (II) segïn la reivindicaciïn 4, para su uso como medicamento.

15. Uso de un compuesto de fïrmula (II) segïn la reivindicaciïn 4, para la preparaciïn de una composiciïn farmacïutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto mediado por MMP-9 y/o MMP-12 y/o MMP-13.

16. Composiciïn farmacïutica segïn la reivindicaciïn 10 u 11, para su uso como medicamento.

17. Uso de una composiciïn farmacïutica segïn la reivindicaciïn 10 u 11, para la preparaciïn de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto mediado por MMP-9 y/o MMP-12 y/o MMP-13.

18. Uso segïn la reivindicaciïn 17, en el que el trastorno o la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en sïndrome de Alport, asma, rinitis, enfermedades pulmonares obstructivas crïnicas (EPOC) , artritis, aterosclerosis y reestenosis, invasiïn y metïstasis de cïncer, enfermedades que implican destrucciïn tisular, laxitud de artroplastias de cadera, enfermedad periodontal, enfermedad fibrïtica, infarto y enfermedad cardiaca, fibrosis hepïtica y renal, endometriosis, enfermedades relacionadas con debilitamiento de la matriz extracelular, insuficiencia cardiaca, aneurismas aïrticos, enfermedades relacionadas con el SNC tales como enfermedad de Alzheimer y esclerosis mïltiple (EM) , trastornos hematolïgicos.