Inhibidores duales tricíclicos condensados de CDK 4/6 y FLT3.

Compuesto de fórmula I:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato del mismo o una mezcla del mismo, en la que:

R1 es un grupo de fórmula IA, fórmula IB, fórmula IC o fórmula ID**Fórmula**

en las que el símbolo indica el punto de unión del grupo de fórmula IA, IB, IC o ID a la parte restante de la molécula;

R2 es un grupo cicloalquilo C5-C7, es un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros que incluye 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S o es un grupo bicíclico C7-C10; en los que el grupo cicloalquilo C5- C7, el grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros o el grupo bicíclico C7-C10 no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de -

(alquilo C1-C6) no sustituido, -OH, halo, -O- (alquilo C1-C6), -CO2H, -C(≥O)-O-(alquilo C1-C6), -C(≥O)-NR'R", -NR'R" o un -(alquilo C1-C4) sustituido, en el que el -(alquilo C1-C4) sustituido está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -OH, -OCH3, -S(≥O)2-CH3 o -C(≥O)-CH3;

R3a se selecciona de -H, -F o -Cl, -(alquilo C1-C3) u -O-(alquilo C1-C3);

R3b es -H, halo, -OH, -O-(alquilo C1-C6), -(alquilo C1-C6) no sustituido, -NR'R", -C(≥O)-(alquilo C1-C6), -C(≥O)-O-(alquilo C1-C6), -C(≥O)-NR'R" o un -(alquilo C1-C6) sustituido, en el que el -(alquilo C1-C6) sustituido está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -OH, -OCH3, -CN o -NO2;

R3c es -H, -(alquilo C1-C3) o halo;

R4 es -H;

R5 es -H;

R6 se selecciona de -H, -(alquilo C1-C6), -C(≥O)-(alquilo C1-C6), -C(≥O)-O-(alquilo C1-C6), -C(≥O)-C(≥O)-OH, -C(≥O)-NR'R" o -S(≥O)-NR'R", en los que el grupo alquilo de los grupos -(alquilo C1-C6), -C(≥O)-(alquilo C1- C6) y C(≥O)-O-(alquilo C1-C6) no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, F, -S(≥O)2-(alquilo C1-C6), -O-(alquilo C1-C6), -NR'R" o -CN;

R7a es-H, -CH3 o halo;

R7b es -H, -(alquilo C1-C6) o halo; o R7b está ausente si R1 es un grupo de fórmula IB o fórmula ID;

R7c es -H, -(alquilo C1-C6) no sustituido, halo, -O-(alquilo C1-C6), -NO2, -CN, -NR'R", -CO2H, -C(≥O)-O- (alquilo C1-C6), -C(≥O)-NR'R" o un -(alquilo C1-C6) sustituido, en el que el -(alquilo C1-C6) sustituido está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, halo, -O-(alquilo C1-C6), -CN, -NR'R" o -S(≥O)2-CH3; o R7c está ausente si R1 es un grupo de fórmula IA o fórmula IC;

R8a es -H, -(alquilo C1-C6) no sustituido o un -(alquilo C1-C6) sustituido, en el que el -(alquilo C1-C6) sustituido está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, halo u -O- (alquilo C1-C6);

R8b es -H, -(alquilo C1-C6) no sustituido o un -(alquilo C1-C6) sustituido, en el que el -(alquilo C1-C6) sustituido está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, halo u -O- (alquilo C1-C6); o R8a y R8b, cuando se toman juntos, pueden representar ≥O;

R8c se selecciona de -H, -OH, -(alquilo C1-C6) no sustituido o un -(alquilo C1-C6) sustituido, en el que el -(alquilo C1-C6) sustituido está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, halo u -O-(alquilo C1-C6);

R8d es -H, -(alquilo C1-C6) no sustituido o un -(alquilo C1-C6) sustituido, en el que el -(alquilo C1-C6) sustituido está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, halo u -O- (alquilo C1-C6);

R8e es -H, -(alquilo C1-C6) no sustituido o un -(alquilo C1-C6) sustituido, en el que el -(alquilo C1-C6) sustituido está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, halo u -O- (alquilo C1-C6);

R8f es -H, -(alquilo C1-C6) no sustituido o un -(alquilo C1-C6) sustituido, en el que el -(alquilo C1-C6) sustituido está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, halo u -O-(alquilo C1-C6); o R8e y R8f, cuando se toman juntos, pueden representar ≥O; y

R' y R" se seleccionan independientemente de -H, -(alquilo C1-C4) no sustituido o -(alquilo C1-C4) sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH o -F.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2012/030007.

Solicitante: AMGEN INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ONE AMGEN CENTER DRIVE THOUSAND OAKS, CA 91320-1799 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: MCGEE, LAWRENCE, R., ZHANG, JIAN, CHEN, XIAOQI, DAI,KANG, LIVELY,SARAH E, WANG,Xianghong , KEEGAN,Kathleen,S, DUQUETTE,Jason, LI,Zhihong, GRIBBLE,MICHAEL W. JR, HUARD,JUSTIN N, RAGAINS,MARK L, WEIDNER,MARGARET F.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/14 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/519 (condensadas en orto o en peri con heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Agentes antineoplásicos > A61P35/02 (específicos para la leucemia)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > C07D519/00 (Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00)

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Fragmento de la descripción:

Inhibidores duales tricíclicos condensados de CDK 4/6 y FLT3

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos capaces de inhibir la actividad cinasa de cinasas dependientes de ciclina tales como CDK4 y CDK6, y a composiciones que incluyen compuestos que inhiben cinasas dependientes de ciclina.

La presente invención también se refiere a compuestos capaces de inhibir la actividad cinasa de FLT3, y a composiciones que incluyen compuestos que inhiben FLT3. Los compuestos y las composiciones pueden usarse para tratar diversas enfermedades o estados modulados por estas cinasas tales como cáncer y son especialmente útiles en el tratamiento de pacientes con cánceres.

Antecedentes de la invención La leucemia mieloide aguda (LMA) representa una importante necesidad médica insatisfecha. Es un tumor maligno hematológico caracterizado por un bloqueo en la diferenciación y una proliferación aberrante del linaje mieloide de las células progenitoras hematopoyéticas. Existen aproximadamente 13.000 nuevos casos y 9.000 muertes al año en los Estados Unidos. La tasa de supervivencia es del 25-70% en pacientes con menos de 60 años y del 5-15% en pacientes más mayores, con peores desenlaces en pacientes con citogenética de alto riesgo. El tratamiento de referencia actual es quimioterapia con daunorubicina y citarabina con fases de inducción y consolidación. También se usa el trasplante de células madre de médula ósea para tratar LMA en pacientes más jóvenes.

Las cinasas dependientes de ciclina (CDK) son una familia de serina/treonina proteína cinasas que desempeñan importantes funciones celulares. Las ciclinas son las subunidades reguladoras que activan las CDK catalíticas. CDK1/ciclina B1, CDK2/ciclina A, CDK2/ciclina E, CDK4/ciclina D, CDK6/ciclina D son reguladores críticos de la progresión del ciclo celular. Las CDK también regulan la transcripción, reparación de ADN, diferenciación, senescencia y apoptosis (Morgan, D.O., Annu. Rev. Cell. Dev. Biol., 13:261-291 (1997) ) .

Se han desarrollado inhibidores de molécula pequeña de las CDK para tratar cáncer (de Carcer, G. et al., Curr. Med. Chem., 14:969-85 (2007) ) . Una gran cantidad de evidencias genéticas respaldan que las CDK, sus sustratos o reguladores han demostrado estar asociados con muchos cánceres humanos (Malumbres, M. et al, Nature Rev. Cancer, 1:222-231 (2001) ) . Los inhibidores de proteína endógena de las CDK incluyendo p16, p21 y p27 inhiben la actividad CDK y su sobreexpresión da como resultado detención del ciclo celular e inhibición del crecimiento tumoral en modelos preclínicos (Kamb, A., Curr. Top. Microbiolo. Immunol., 227:139-148 (1998) ) .

Los inhibidores de molécula pequeña de las CDK también pueden usarse para tratar una variedad de otras enfermedades que resultan de la proliferación celular aberrante, incluyendo trastornos cardiovasculares, enfermedades renales, determinadas enfermedades infecciosas y enfermedades autoinmunitarias. Las rutas de proliferación celular que incluyen genes implicados en el punto de comprobación de las fases G1 y S del ciclo celular (p53, pRb, p15, p16 y ciclinas A, D, E, CDK2 y CDK4) se han asociado con progresión de placas, estenosis y reestenosis tras angioplastia. Se ha mostrado que la sobreexpresión de la proteína p21 inhibidora de las CDK inhibe la proliferación de músculo liso vascular e hiperplasia de la íntima tras angioplastia (Chang, M. W. et al., J. Clin. Invest., 96:2260 (1995) ; Yang, Z-Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 93:9905 (1996) ) . Se mostró que un inhibidor de CDK2 de molécula pequeña, CVT-313 (Ki = 95 nM) provocaba una inhibición significativa de la formación de la neoíntima en modelos con animales (Brooks, E. E. et al., J. Biol. Chem., 272:29207-29211 (1997) ) . La desregulación del ciclo celular se ha asociado con enfermedades de riñón poliquístico, que se caracterizan por el crecimiento de quistes llenos de fluido en los túbulos renales. El tratamiento con inhibidores de molécula pequeña de las CDK produjo una detención eficaz de la enfermedad quística en modelos con ratones (Bukanov, N. O., et al., Nature, 4444:949-952 (2006) ) . La infección por una variedad de agentes infecciosos, incluyendo hongos, parásitos protozoarios tales como Plasmodio falciparum, y virus de ADN y ARN puede tratarse con inhibidores de las CDK. Se ha mostrado que se requieren las CDK para la replicación del virus del herpes simple (VHS) (Schang, L. M. et al., J. Virol., 72:5626 (1998) ) . La hiperplasia del tejido sinovial desempeña importantes papeles en el desarrollo de artritis reumatoide; la inhibición de la proliferación de tejido sinovial puede suprimir la inflamación y prevenir la destrucción de las articulaciones. Se ha mostrado que la sobreexpresión de la proteína p16 inhibidora de las CDK inhibió el crecimiento de fibroblastos sinoviales (Taniguchi, K. et al., Nat. Med., 5:760-767 (1999) ) y se inhibió sustancialmente la hinchazón de las articulaciones en modelos de artritis en animales.

También pueden usarse inhibidores selectivos de algunas CDK para proteger células no transformadas normales inhibiendo fases específicas de la progresión del ciclo celular (Chen, et al., J. Natl. Cancer Institute, 92:1999-2008 (2000) ) . El pretratamiento con un inhibidor selectivo de las CDK antes del uso de un agente citotóxico que inhibe una fase diferente del ciclo celular puede reducir los efectos secundarios asociados con la quimioterapia citotóxica y aumentar posiblemente la ventana terapéutica. Se ha mostrado que la inducción de inhibidores proteicos celulares de las CDK (p16, p27 y p21) confirió una fuerte resistencia a citotoxicidad mediada por paclitaxel o cisplatino en las

células que responden al inhibidor pero no en las células que no responden al inhibidor (Schmidt, M, Oncogene, 2001 20:6164-71) .

CDK4 y CDK6 son dos cinasas dependientes de ciclina D funcionalmente indistinguibles. Se expresan ampliamente con altos niveles de expresión observados en células del linaje hematopoyético (se usará CDK4/6 en la totalidad de este documento para hacer referencia tanto a CDK4 como a CDK6) . CDK4/6 promueve la transición G1-S del ciclo celular mediante la fosforilación de la proteína del retinoblastoma (Rb) . Los ratones deficientes de manera individual en CDK4 y CDK6 son viables y los ratones deficientes de manera doble mueren durante el nacimiento con hematopoyesis defectuosa (Satyanarayana, A. et al., Oncogene, 28:2925-39 (2009) ; Malumbres, M. et al., Cell, 118:493-504 (2004) ) . Evidencias sólidas respaldan una participación significativa de la ruta de ciclina D-CDK4-p16INK4A-Rb en el desarrollo de cáncer (Malumbres, M. et al., Nature Rev. Cancer, 1:222-31 (2001) ) . Rb regula negativamente el ciclo celular en G1 mediante el secuestro de proteínas E2F que se requieren para la iniciación de la fase S. p16INK4A es un miembro clave de la familia INK4 de inhibidores celulares de CDK4/6. Los genes para Rb y p16INK4A son supresores tumorales que a menudo se delecionan o silencian en células cancerosas. Adicionalmente, se notifica que CDK4, CDK6 y ciclina D se amplifican en tumores sólidos y tumores malignos hematológicos. La importancia de esta ruta en la oncogénesis está respaldada además por el hallazgo de que la reducción o inactivación de CDK4 inhibe el crecimiento tumoral en modelos de tumores en ratones (Yu, Q. et al., Cancer Cell, 9:23-32 (2006) ; Puyol, M. Cancer Cell, 18:63-73 (2010) ) . Rb y p16INK4A se delecionan rara vez en LMA. Sin embargo, se ha notificado que el gen de p15INK4B, otro miembro de la familia INK4, está regulado por disminución mediante hipermetilación en hasta el 60% de LMA (Naofumi, M. et al., Leukemia Res., 29:557-64 (2005) ; Drexler, H. G. Leukemia, 12:845-59 (1998) ; Herman, J. G. et al., Cancer Res., 57:837-41... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato del mismo o una mezcla del mismo, en la que:

R1 es un grupo de fórmula IA, fórmula IB, fórmula IC o fórmula ID

en las que el símbolo indica el punto de unión del grupo de fórmula IA, IB, IC o ID a la parte restante de la molécula;

R2 es un grupo cicloalquilo C5-C7, es un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros que incluye 1, 2 ó 3

heteroátomos seleccionados de N, O y S o es un grupo bicíclico C7-C10; en los que el grupo cicloalquilo C5-C7, el grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros o el grupo bicíclico C7-C10 no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de - (alquilo C1-C6) no sustituido, -OH, halo, -O (alquilo C1-C6) , -CO2H, -C (=O) -O- (alquilo C1-C6) , -C (=O) -NR’R”, -NR’R” o un - (alquilo C1-C4) sustituido, en el que el - (alquilo C1-C4) sustituido está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -OH, -OCH3, -S (=O) 2-CH3 o -C (=O) -CH3;

R3a se selecciona de -H, -F o -Cl, - (alquilo C1-C3) u -O- (alquilo C1-C3) ;

R3b

es -H, halo, -OH, -O- (alquilo C1-C6) , - (alquilo C1-C6) no sustituido, -NR’R”, -C (=O) - (alquilo C1-C6) , -C (=O) -O- (alquilo C1-C6) , -C (=O) -NR’R” o un - (alquilo C1-C6) sustituido, en el que el - (alquilo C1-C6) sustituido está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -OH, -OCH3, -CN o -NO2;

R3c es -H, - (alquilo C1-C3) o halo;

R4 es -H;

R5 es -H;

R6 se selecciona de -H, - (alquilo C1-C6) , -C (=O) - (alquilo C1-C6) , -C (=O) -O- (alquilo C1-C6) , -C (=O) -C (=O) -OH, -C (=O) -NR’R” o -S (=O) -NR’R”, en los que el grupo alquilo de los grupos - (alquilo C1-C6) , -C (=O) - (alquilo C1-C6) y C (=O) -O- (alquilo C1-C6) no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, F, -S (=O) 2- (alquilo C1-C6) , -O- (alquilo C1-C6) , -NR’R” o -CN;

R7a es-H, -CH3 o halo;

R7b es -H, - (alquilo C1-C6) o halo; o R7b está ausente si R1 es un grupo de fórmula IB o fórmula ID;

R7c

es -H, - (alquilo C1-C6) no sustituido, halo, -O- (alquilo C1-C6) , -NO2, -CN, -NR’R”, -CO2H, -C (=O) -O (alquilo C1-C6) , -C (=O) -NR’R” o un - (alquilo C1-C6) sustituido, en el que el - (alquilo C1-C6) sustituido está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, halo, -O- (alquilo C1-C6) , -CN, -NR’R” o -S (=O) 2-CH3; o R7c está ausente si R1 es un grupo de fórmula IA o fórmula IC;

R8a es -H, - (alquilo C1-C6) no sustituido o un - (alquilo C1-C6) sustituido, en el que el - (alquilo C1-C6)

sustituido está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, halo u -O

(alquilo C1-C6) ;

R8b

es -H, - (alquilo C1-C6) no sustituido o un - (alquilo C1-C6) sustituido, en el que el - (alquilo C1-C6)

sustituido está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, halo u -O

(alquilo C1-C6) ; o R8a y R8b, cuando se toman juntos, pueden representar =O;

R8c se selecciona de -H, -OH, - (alquilo C1-C6) no sustituido o un - (alquilo C1-C6) sustituido, en el que el - (alquilo C1-C6) sustituido está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, halo u -O- (alquilo C1-C6) ;

R8d

es -H, - (alquilo C1-C6) no sustituido o un - (alquilo C1-C6) sustituido, en el que el - (alquilo C1-C6)

sustituido está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, halo u -O

(alquilo C1-C6) ;

R8e es -H, - (alquilo C1-C6) no sustituido o un - (alquilo C1-C6) sustituido, en el que el - (alquilo C1-C6)

sustituido está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, halo u -O

(alquilo C1-C6) ;

R8f es -H, - (alquilo C1-C6) no sustituido o un - (alquilo C1-C6) sustituido, en el que el - (alquilo C1-C6) sustituido está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, halo u -O- (alquilo C1-C6) ;

o R8e y R8f, cuando se toman juntos, pueden representar =O; y

R’ y R” se seleccionan independientemente de -H, - (alquilo C1-C4) no sustituido o - (alquilo C1-C4) sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH o -F.

2. Compuesto según la reivindicación 1 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, hidrato del mismo o mezcla del mismo, en los que R2 es un grupo cicloalquilo C5-C7 que no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de - (alquilo C1-C6) no sustituido, -OH, halo, -O- (alquilo C1-C6) , -CO2H, -C (=O) -O- (alquilo C1-C6) , -C (=O) -NR’R”, -NR’R” o un - (alquilo C1-C4) sustituido, en el que el - (alquilo C1-C4) sustituido está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -OH, -OCH3, -S (=O) 2-CH3 o -C (=O) -CH3.

3. Compuesto según la reivindicación 2 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, hidrato del mismo o mezcla del mismo, en los que R2 es un grupo ciclohexilo sustituido con un grupo - (alquilo C1-C2) .

4. Compuesto según la reivindicación 3 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, hidrato del mismo o mezcla del mismo, en los que R2 es un grupo de fórmula

en la que el símbolo

indica el punto de unión a la parte restante de la molécula.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

hidrato del mismo o mezcla del mismo, en los que R1 es un grupo de fórmula IA o IB. 10

6. Compuesto según la reivindicación 5 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, hidrato del mismo o mezcla del mismo, en el que R1 es un grupo de fórmula IA.

7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que: 15 R2 es un grupo cicloalquilo C5-C7 que no está sustituido o está sustituido con 1-3 grupos - (alquilo C1-C6) ; R3a se selecciona de -H, - (alquilo C1-C3) u -O- (alquilo C1-C3) ; 20 R3b es -H; R3c es -H; R4 es -H; 25

R5 es -H; R6 se selecciona de -H, - (alquilo C1-C6) , -C (=O) - (alquilo C1-C6) o -C (=O) -C (=O) -OH, en los que el grupo alquilo de los grupos - (alquilo C1-C6) y -C (=O) - (alquilo C1-C6) no está sustituido o está sustituido con 1-3

sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, F, -S (=O) 2- (alquilo C1-C6) u -O- (alquilo C1-C6) ; R7a es-H; R7b es -H; o está ausente si R1 es un grupo de fórmula IB o fórmula ID;

R7c es -H; o está ausente si R1 es un grupo de fórmula IA o fórmula IC; R8a es -H; 40 R8b es -H; R8c se selecciona de -H, -OH o - (alquilo C1-C6) no sustituido; R8d es -H; 45 R8e es -H; y R8f es -H, 50 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el hidrato del mismo o la mezcla del mismo.

8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula IIA

o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el hidrato del mismo o la mezcla del mismo, en la que: R3a se selecciona de -H, -F o -Cl, - (alquilo C1-C3) u -O- (alquilo C1-C3) ;

R3b

es -H, halo, -OH, -O- (alquilo C1-C6) , - (alquilo C1-C6) no sustituido, -NR’R”, -C (=O) - (alquilo C1-C6) , -C (=O) -O- (alquilo C1-C6) , -C (=O) -NR’R” o un - (alquilo C1-C6) sustituido, en el que el - (alquilo C1-C6) sustituido está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -OH, -OCH3, -CN o -NO2;

R6 se selecciona de -H, - (alquilo C1-C6) , -C (=O) - (alquilo C1-C6) , -C (=O) -C (=O) -OH, -C (=O) -NR’R” o -S (=O) NR’R”, en los que el grupo alquilo de los grupos - (alquilo C1-C6) y -C (=O) - (alquilo C1-C6) no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, F, -S (=O) 2- (alquilo C1-C6) , -O- (alquilo C1-C6) , -NR’R” o -CN; y

R8c se selecciona de -H, -OH, - (alquilo C1-C6) no sustituido o un (alquilo C1-C6) sustituido, en el que el (alquilo C1-C6) sustituido está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, halo u -O- (alquilo C1-C6) .

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que: R3a se selecciona de -H, - (alquilo C1-C3) u -O- (alquilo C1-C3) ; R3b es -H; R6 se selecciona de -H, - (alquilo C1-C6) , -C (=O) - (alquilo C1-C6) o -C (=O) -C (=O) -OH, en los que el grupo alquilo de los grupos - (alquilo C1-C6) y -C (=O) - (alquilo C1-C6) no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, F, -S (=O) 2- (alquilo C1-C6) u -O- (alquilo C1-C6) ; y R8c se selecciona de -H, - (alquilo C1-C6) no sustituido u -OH,

o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el hidrato del mismo o la mezcla del mismo.

10. Compuesto según la reivindicación 8 o la reivindicación 9 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, hidrato del mismo o mezcla del mismo, en los que R8c se selecciona de -H, -CH3 u -OH.

11. Compuesto según la reivindicación 10 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, hidrato del mismo o mezcla del mismo, en los que R8c es -H.

12. Compuesto según la reivindicación 11 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, hidrato del mismo o mezcla del mismo, en los que R3a es -H.

13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 7-12 o sal farmacéuticamente aceptable del

mismo, hidrato del mismo o mezcla del mismo, en los que R6 se selecciona de -H, -C (=O) -CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -C (=O) -CH2OH, -C (=O) -C (=O) -OH, -CH2CH2CF3, -CH2CH2F, -CH2CH2S (=O) 2-CH3 o -CH2CH2OCH3.

14. Compuesto según la reivindicación 13 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, hidrato del mismo o mezcla del mismo, en los que R6 se selecciona de -C (=O) -CH3 o -C (=O) -CH2OH.

15. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de

o la sal farmacéuticamente aceptable o el hidrato de los mismos.

16. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es o la sal farmacéuticamente aceptable o el hidrato del mismo.

17. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es

o la sal farmacéuticamente aceptable o el hidrato del mismo.

18. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es o la sal farmacéuticamente aceptable o el hidrato del mismo.

19. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de

o la sal farmacéuticamente aceptable o el hidrato de los mismos.

20. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-19 en forma neutra.

21. Sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la misma según una cualquiera de las reivindicaciones 1

19.

22. Sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la misma según la reivindicación 21, en los que la sal farmacéuticamente aceptable o el hidrato de la misma se selecciona de una sal de cloruro, una sal de metanosulfonato o una sal de bencenosulfonato.

23. Composición farmacéutica, comprendiendo la composición farmacéutica una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable, el hidrato del mismo o la mezcla del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 y al menos un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

24. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 o sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo o mezcla del mismo o composición farmacéutica según la reivindicación 23 para su uso en el tratamiento de cáncer.

25. Compuesto según la reivindicación 24 o sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo o mezcla del mismo, para su uso en el tratamiento de cáncer, en los que el cáncer se selecciona de leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, síndrome mielodisplásico, mieloma múltiple, leucemia mieloide crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, linfoma no Hodgkin, otro linfoma, otro mieloma u otra leucemia.

26. Compuesto según la reivindicación 24 o sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo o mezcla del mismo, para su uso en el tratamiento de cáncer, en el que el cáncer es leucemia mieloide aguda.