FORMULACIONES DE NANOPARTICULAS DE BUDESONIDA FILTRADAS DE FORMA ESTERIL QUE TIENEN TILOXAPOL COMO ESTABILIZADOR SUPERFICIAL.

Una composición de nanopartículas que comprende:

(a)nanopartículas de budesonida,

que tienen un tamaño de partícula medio eficaz de menos de 150 nm; y

(b)tiloxapol como estabilizador superficial adsorbido sobre la superficie de dichas partículas de budesonida,

en la que la composición de nanopartículas se filtra de forma estéril

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US02/41768.

Solicitante: ELAN PHARMA INTERNATIONAL LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Irlanda.

Dirección: WIL HOUSE, SHANNON BUSINESS PARK,SHANNON, COUNTY CLARE.

Inventor/es: RYDE,NIELS,P, BOSCH,H.,WILLIAM, OSTRANDER,KEVIN,D, MARCERA,DONNA,M, WHITE,DOUGLAS,A.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 17 de Febrero de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/573 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › sustituidos en posición 21, p. ej. cortisona, dexametasona, prednisona o aldosterona.
  • A61K31/58 A61K 31/00 […] › que contienen heterociclos, p. ej. aldosterona, danazol, estanozolol, pancuronium, digitogenina (digitoxina A61K 31/704).
  • A61K9/14H6

Clasificación PCT:

  • A61K31/57 A61K 31/00 […] › sustituidos en posición 17 beta por una cadena con dos átomos de carbono, p. ej. pregnano, progesterona.
  • A61K31/58 A61K 31/00 […] › que contienen heterociclos, p. ej. aldosterona, danazol, estanozolol, pancuronium, digitogenina (digitoxina A61K 31/704).
  • A61K47/34 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones distintas a aquellas en las que intervienen solamente enlaces insaturados carbono-carbono, p. ej. poliésteres, poly(amino ácidos), polisiloxanos, polifosfacinas, copolímeros de polialquilenglicol o poloxámeros (A61K 47/10 tiene prioridad).
  • A61K9/12 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Aerosoles; Espumas.
  • A61K9/14 A61K 9/00 […] › en estado especial, p. ej. polvos (microcápsulas A61K 9/50).
  • A61P11/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 11/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio. › Antiasmáticos.

Clasificación antigua:

  • A61K31/57 A61K 31/00 […] › sustituidos en posición 17 beta por una cadena con dos átomos de carbono, p. ej. pregnano, progesterona.
  • A61K31/58 A61K 31/00 […] › que contienen heterociclos, p. ej. aldosterona, danazol, estanozolol, pancuronium, digitogenina (digitoxina A61K 31/704).
  • A61K47/34 A61K 47/00 […] › Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones distintas a aquellas en las que intervienen solamente enlaces insaturados carbono-carbono, p. ej. poliésteres, poly(amino ácidos), polisiloxanos, polifosfacinas, copolímeros de polialquilenglicol o poloxámeros (A61K 47/10 tiene prioridad).
  • A61K9/12 A61K 9/00 […] › Aerosoles; Espumas.
  • A61K9/14 A61K 9/00 […] › en estado especial, p. ej. polvos (microcápsulas A61K 9/50).
  • A61P11/06 A61P 11/00 […] › Antiasmáticos.

Fragmento de la descripción:

Formulaciones de nanopartículas de budesonida filtradas de forma estéril que tienen tiloxapol como estabilizador superficial.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a composiciones de nanopartículas de budesonida que tienen tiloxapol como estabilizador superficial y a métodos para la preparación y uso de dichas composiciones. Las formulaciones se filtran de forma estéril y después son útiles en composiciones farmacéuticas.

Antecedentes de la invención

A. Antecedentes Respecto a Composiciones de Nanopartículas

Las composiciones de nanopartículas, descritas por primera vez en la Patente de Estados Unidos Nº 5.145.684 ("la patente `684") son partículas que consisten en un agente activo poco soluble que tiene adsorbido sobre su superficie un estabilizador superficial no reticulado. La patente `684 describe también métodos de fabricación de dichas composiciones de nanopartículas. Las composiciones de nanopartículas son deseables porque con una disminución en el tamaño de partícula y un aumento consecuente en el área superficial, una composición se disuelve rápidamente y se absorbe después de la administración. Los métodos de fabricación de dichas composiciones se describen, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.518.187 y 5.862.999, ambas para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances", Patente de Estados Unidos Nº 5.718.388, para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; y Patente de Estados Unidos Nº 5.510.118 para "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles".

Las composiciones de nanopartículas se describen también, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.298.262 para "Use of lonic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5.302.401 para "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization"; 5.318.767 para "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5.326.552 para "Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5.328.404 para "Method of X-Ray Imaging Using lodinated Aromatic Propanedioates"; 5.336.507 para "Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation"; 5.340.564 para "Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability"; 5.346.702 para "Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization"; 5.349.957 para "Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles"; 5.352.459 para "Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5.399.363 and 5.494.683, ambas para "Surface Modified Anticancer Nanoparticles"; 5.401.492 para "Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents"; 5.429.824 para "Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer"; 5.447.710 para "Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5.451.393 para "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5.466.440 para "Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5.470.583 para "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation"; 5.472.683 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool y Lymphatic System Imaging"; 5.500.204 para "Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5.518.187 para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; 5.518.738 para "Nanoparticulate NSAID Formulations"; 5.521.218 para "Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents"; 5.525.328 para "Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool y Lymphatic System Imaging"; 5.543.133 para "Process of Preparing X- Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; 5.552.160 para "Surface Modified NSAID Nanoparticles"; 5.560.931 para "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5.565.188 para "Poly-alkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles"; 5.569.448 para "Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions"; 5.571.536 para "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5.573.749 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5.573.750 para "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents"; 5.573.783 para "Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats"; 5.580.579 para "Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers"; 5.585.108 para "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5.587.143 para "Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions"; 5.591.456 para "Milled Naproxen with Hydropropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer"; 5.593.657 para "Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers"; 5.622.938 para "Sugar Based Surfactant for Nanocrystals"; 5.628.981 para "Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents"; 5.643.552 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5.718.388 para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; 5.718.919 para "Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen"; 5.747.001 para "Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions"; 5.834.025 para "Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions"; 6.045.829 "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6.068.858 para "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6.153.225 para "Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen"; 6.165.506 para "New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen"; 6.221.400 para "Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors"; 6.264.922 para "Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions"; 6.267.989 para "Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation en Nanoparticle Compositions"; and 6.270.806 para "Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions".

Las composiciones de partículas pequeñas amorfas descritas por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.783.484 para "Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent." 4.826.689 para "Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds." 4.997.454 para "Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds." 5.741.522 para "Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods" y 5.776.496. para "Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter".

Además, el documento WO 00/27363 describe dispersiones acuosas de formulaciones en aerosol de nanopartículas, formulación en aerosol de nanopartículas en polvo seco, formulaciones en aerosol basadas en propulsor, procedimientos de uso de las formulaciones en dispositivos de suministro de aerosol y procedimientos de fabricación de dichas formulaciones.

B. Antecedentes Respecto a Esterilización de Composiciones de Nanopartículas

Hay dos métodos generalmente aceptados para esterilizar productos farmacéuticos: esterilización con calor y filtración estéril.

1. Esterilización con Calor de Composiciones de Nanopartículas

Uno de los problemas que puede encontrarse con la esterilización con calor de composiciones de nanopartículas es la solubilización y posterior recristalización de las partículas que constituyen el fármaco. Este proceso da como resultado un aumento en la distribución del tamaño de las partículas de fármaco. Además, algunas formulaciones de nanopartículas presentan también agregación de partículas después de la exposición a temperaturas elevadas para esterilización con calor.

El crecimiento cristalino y la agregación de...

 


Reivindicaciones:

1. Una composición de nanopartículas que comprende:

(a)nanopartículas de budesonida, que tienen un tamaño de partícula medio eficaz de menos de 150 nm; y (b)tiloxapol como estabilizador superficial adsorbido sobre la superficie de dichas partículas de budesonida,

en la que la composición de nanopartículas se filtra de forma estéril.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que

(i)las partículas de budesonida están presentes en una cantidad seleccionada entre el grupo que consiste en del 99% al 1% (p/p), del 90% al 10% (p/p), del 80% al 30% y del 80% al 40% (p/p), basado en el peso seco combinado total de budesonida y tiloxapol; o (ii)la concentración de tiloxapol se selecciona entre el grupo que consiste en del 0,01 al 90%, del 1 al 75%, del 10 al 60% y del 10 al 30% en peso basado en el peso seco combinado total de budesonida y tiloxapol; o (iii)las partículas de budesonida son cristalinas, semi-cristalinas, amorfas, semi-amorfas o una mezcla de las mismas; o (iv)la composición comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

3. La composición de la reivindicación 1 en la que el tamaño de partícula medio eficaz de las partículas de budesonida es menor de 120 nm, preferiblemente menor de 100 nm, más preferiblemente menor de 80 nm y aún más preferiblemente menor de 50 nm.

4. La composición de la reivindicación 1 que comprende adicionalmente al menos un estabilizador superficial secundario, preferiblemente en la que el estabilizador superficial secundario se selecciona entre el grupo que consiste en cloruro de cetil piridinio, gelatina, caseína, fosfatidas, dextrano, glicerol, goma arábiga, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitano, ésteres de polioxietilenalquilo, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitano, polietilenglicoles, bromuro de dodeciltrimetil amonio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsuflato sódico, carboximetilcelulosa cálcica, hidrosipropil celulosas, hidroxipropil metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, celulosa no cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, alcohol polivinílicol, polivinilpirrolidona, poloxámeros poloxaminas, fosfolípidos cargados, dioctilsulfosuccinato, Tetronic 1508® dialquilésteres de ácido sulfosuccínico sódico, lauril sulfato sódico, sulfonatos de alquilaril poliéter, mezclas de estearato de sacarosa y distearato de sacarosa, p-isononilfenoxipoli-(glicidol), C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2, decanoil-N-metilglucamida; n-decil ß-D- glucopiranósido; n-decil ß-D-maltopiranósido; n-dodecil ß-D-glucopiranósido; n-dodecil ß-D-maltósido; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil-ß-D-glucopiranósido; n-heptil ß-D-tioglucósido; n-hexil ß-D-glucopiranósido; nonanoil-N-metilglucamida; n-nonil ß-D-glucopiranósido; octanoil-N-metil-glucamida; n-octil-ß-D-glucopiranósido; octil ß-D-tioglucopiranósido y copolímeros aleatorios de acetato de vinilo y vinilpirrolidona o seleccionados entre el grupo que consiste en dioctilsulfosuccinato, lauril sulfato sódico, hidroxipropilmetilcelulosa, cloruro de benzalconio y polivinilpirrolidina.

5. La composición de la reivindicación 1 formulada en un aerosol para administración nasal o pulmonar.

6. Un método para preparar una composición de nanopartículas que comprende:

(a)dispersar las partículas de budesonida en un medio de dispersión líquido; y (b)aplicar medios mecánicos en presencia de un medio de molienda para reducir el tamaño de partícula medio de budesonida en el medio de dispersión líquida a menos de 150 nm y (c)filtración estéril de la dispersión de nanopartículas resultante;

en el que se añade tiloxapol al medio de dispersión líquido antes o después de la molienda.

7. Un método para fabricar una composición de nanopartículas que comprende:

(a)disolver budesonida en un disolvente; (b)añadir la budesonida solubilizada a una solución que comprende tiloxapol para formar una solución transparente; (c)precipitar la budesonida solubilizada que tiene tiloxapol adsorbido sobre la superficie de la misma usando un no disolvente; y (d)filtración estéril de la dispersión de nanopartículas resultante,

en el que la composición de resultante de nanopartículas de budesonida tiene un tamaño de partícula medio eficaz de menos de 150 nm.

8. El método de la reivindicación 6 ó 7, en el que

(i)las partículas de budesonida están presentes en una cantidad seleccionada entre el grupo que consiste en del 99% al 1% (p/p), del 90% al 10% (p/p), del 80% al 30% y del 80% al 40% (p/p), basado en el peso seco combinado total de budesonida y tiloxapol; o (ii)la concentración de tiloxapol se selecciona entre el grupo que consiste en del 0,01 al 90%, del 1 al 75%, del 10 al 60% y del 10 al 30% en peso basado en el peso seco combinado total de budesonida y tiloxapol; o (iii)el tamaño de partícula medio eficaz de las partículas de budesonida se selecciona entre el grupo que consiste en menos de 120 nm, menos de 100 nm, menos de 80 nm y menos de 50 nm; o (iv)las partículas de budesonida son cristalinas, semi-cristalinas, amorfas, semi-amorfas o una mezcla de las mismas.

9. El método de la reivindicación 6 ó 7 que comprende adicionalmente añadir un estabilizador superficial secundario al medio de dispersión líquido antes o después de la molienda, preferiblemente en el que el estabilizador superficial secundario se selecciona entre el grupo que consiste en cloruro de cetil piridinio, gelatina, caseína, fosfatidas, dextrano, glicerol, goma arábiga, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitano, ésteres de polioxietilenalquilo, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitano, polietilenglicoles, bromuro de dodeciltrimetil amonio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsuflato sódico, carboximetilcelulosa cálcica, hidrosipropil celulosas, hidroxipropil metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, celulosa no cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, alcohol polivinílicol, polivinilpirrolidona, poloxámeros poloxaminas, fosfolípidos cargados, dioctilsulfosuccinato, Tetronic 1508® dialquilésteres de ácido sulfosuccínico sódico, lauril sulfato sódico, sulfonatos de alquilaril poliéter, mezclas de estearato de sacarosa y distearato de sacarosa, p-isononilfenoxipoli-(glicidol), C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)s, decanoil-N-metilglucamida; n-decil ß-D-glucopiranósido; n-decil ß-D-maltopiranósido; n-dodecil ß-D-glucopiranósido; n-dodecil ß-D-maltósido; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil- ß-D-glucopiranósido; n-heptil ß-D-tioglucósido; n-hexil ß-D-glucopiranósido; nonanoil-N-metilglucamida; n-nonil ß-D-glucopiranósido; octanoil-N-metil-glucamida; n-octil-ß-D-glucopiranósido; octil ß-D-tioglucopiranósido y copolímeros aleatorios de acetato de vinilo y vinilpirrolidona o seleccionados entre el grupo que consiste en dioctilsulfosuccinato, lauril sulfato sódico, hidroxipropilmetilcelulosa, cloruro de benzalconio y polivinilpirrolidina.

10. Una composición de nanopartículas para usar en un método de tratamiento de un paciente en necesidad que comprende administrar a un paciente en necesidad una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de nanopartículas de budesonida, en el que dicha composición comprende:

(a)budesonida que tiene un tamaño de partícula medio eficaz de menos de 150 nm; y (b)tiloxapol adsorbido sobre la superficie de la budesonida,

en el que la composición de nanopartículas se ha filtrado de forma estéril, preferiblemente en el que dicho tratamiento es para una enfermedad inflamatoria, asma, fibrosis quística o enfermedad pulmonar obstructiva crónica o en el que dicha composición se administra mediante un aerosol nasal o pulmonar.


 

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