Compuesto de Fórmula I

en la que

R es hidrógeno o alquilo C1 - C4,

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Ésteres de ciclopropanocarboxilato de aciclovir La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I, composiciones farmacéuticas de los mismos, procedimientos de uso de los mismos y procedimientos de preparación de los mismos.

La patente US No. 4.199.574 describe ciertas purinas sustituidas que incluyen 9- (2-hidroxietoximetil) guanina, conocida también como aciclovir, que son útiles para tratar infecciones virales. El aciclovir posee poca solubilidad en agua, lo que puede limitar la formulación del fármaco en preparaciones farmacéuticas acuosas, en las que se desea una solución. También, el aciclovir presenta mala absorción en el tracto gastrointestinal, después de la administración oral en ratas y seres humanos. Dicha baja biodisponibilidad requiere la administración de grandes dosis de fármaco para conseguir y mantener niveles anti-virales eficaces en el plasma.

La patente US No. 4.548.819 describe ciertos ésteres de mono-péptidos de aciclovir que son útiles en el tratamiento de infecciones virales. Se divulgan ésteres de alanina y glicina que muestran una solubilidad en agua mejorada en comparación con el aciclovir.

La patente US No. 4.957.924 describe un determinado éster de mono-péptido de aciclovir, 2 (2-amino-1, 6-dididro-6-oxo-9H (purin-9-il) metoxi) etil L-valinato, conocido también como valaciclovir, que muestra un incremento en la absorción desde el intestino en comparación con aciclovir y los ésteres de alanina y glicina de aciclovir.

Colla et al, J Med. Chem., 26, 602-604 (1983) describe ciertos ésteres de aciclovir con actividad antiviral. Los ésteres de glicina y alanina de aciclovir son fácilmente hidrolizados a pH 7, 4, lo que sugiere que la actividad antiviral es debida a la liberación del compuesto original, el aciclovir.

Anand et al, Curr. Eye Res., 26, 151-163 (2003) describe ciertas limitaciones de aciclovir y valaciclovir en el tratamiento de infecciones oculares por herpes. El aciclovir está limitado en el tratamiento de queratitis por herpes simple, en parte debido a la pobre permeabilidad corneal. El valaciclovir mostró una permeabilidad corneal mejorada en comparación con el aciclovir. Sin embargo, el valaciclovir mostró una pobre estabilidad en solución acuosa. La pobre estabilidad del valaciclovir lo convierte en insatisfactorio para una solución oftálmica. Ciertos ésteres de dipéptido de aciclovir mostraron una estabilidad en solución mejorada a un pH determinado en comparación con el valaciclovir.

La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I

en la que R es hidrógeno o alquilo C1 - C4.

Dichos compuestos son ciertos ésteres de monopéptido, ésteres de ciclopropanocarboxilato de aciclovir, que poseen una estabilidad inesperada. La presente invención proporciona también una forma de sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula I.

La presente invención proporciona también una nueva composición farmacéutica, que comprende un compuesto de Fórmula I y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de Fórmula I como un medicamento. La presente invención proporciona también un uso del compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar una infección por virus herpes. La presente invención proporciona también un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende:

a) para un compuesto de Fórmula I

en la que R es hidrógeno o alquilo C1 - C4 que desprotege un compuesto de Fórmula II

b) para un compuesto de Fórmula II en el que Gp es un grupo protector de amina que acila el compuesto de aciclovir con un compuesto de Fórmula III

en la que R es hidrógeno o alquilo C1 - C4, y Gp es un grupo protector de amina.

Antes de describir, con mayor detalle, la presente invención, se entiende que la invención, en su sentido más amplio, no está limitada a las realizaciones particulares descritas en la presente memoria, ya que las variaciones de las realizaciones particulares, descritas en la presente memoria, están incluidas en el alcance de la invención reivindicada.

Tal como se usan en la presente memoria, los términos y las expresiones siguientes tienen los significados indicados.

La expresión "alquilo C1 - C4 " se refiere a una cadena alquilo, lineal o ramificada, que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, etc.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de adición que existe en conjunción con la porción ácida o básica de un compuesto de Fórmula I. Dichas sales incluyen las sales farmacéuticamente aceptables indicadas en HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, ELECTION AND USE, P. H. Stahl y C. G. Wermuth (Eds.) , Wiley-VCH, Nueva York, 2002, que son conocidas por la persona con conocimientos en la materia. Las sales farmacéuticamente aceptables, de naturaleza de adición de ácido, se forman cuando un compuesto de Fórmula I y los compuestos intermedios descritos en la presente memoria, que contienen una funcionalidad básica, se hacen reaccionar con un ácido farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables, empleados normalmente para formar dichas sales de adición de ácido, incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables, de naturaleza de adición de base, se forman cuando un compuesto de Fórmula I y los compuestos intermedios descritos en la presente memoria, que contienen una funcionalidad ácida, se hacen reaccionar con una base farmacéuticamente aceptable. Las bases farmacéuticamente aceptables, empleadas normalmente para formar sales de adición de base, incluyen bases orgánicas e inorgánicas.

Además de las sales farmacéuticamente aceptables, otras sales están incluidas en la invención. Las mismas pueden

servir como intermedios en la purificación de compuestos o en la preparación de otras sales farmacéuticamente aceptables, o son útiles para la identificación, caracterización o purificación.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "paciente" se refiere a un animal de sangre caliente, tal como un mamífero, que está infectado con el virus del herpes. Un ser humano es un mamífero preferente dentro del alcance del significado del término. También se entiende que un mamífero puede presentar una susceptibilidad y una gravedad de la infección variables.

Se reconoce también que una persona con conocimientos en la materia puede influir sobre una infección por virus del herpes tratando un paciente actualmente infectado con el virus y que muestra síntomas o tratando, de manera profiláctica, a un paciente infectado que presenta riesgo de un brote sintomático futuro, con una cantidad efectiva del compuesto de Fórmula I. De esta manera, los términos "tratamiento" y "tratar" pretenden hacer referencia a todos los procedimientos en los que puede haber una ralentización, interrupción, obstaculización, control o detención de la progresión de la infección por el virus del herpes y/o los síntomas de la misma, pero no indica, necesariamente, una eliminación total de todos los síntomas o la infección, y pretende incluir el tratamiento profiláctico de los mismos.

Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "cantidad efectiva" de un compuesto de Fórmula I se refiere a una cantidad, es decir, la dosis que es efectiva en el tratamiento de una infección por el virus del herpes descrita en la presente memoria.

El diagnosticador tratante, como persona con conocimientos en la materia, puede determinar fácilmente una cantidad efectiva mediante el uso de técnicas convencionales y observando los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. En la determinación de una cantidad efectiva de la dosis de un compuesto de Fórmula I, el diagnosticador tratante tiene en cuenta una serie de factores, incluyendo, pero no limitándose a, el compuesto de Fórmula I a administrar; la coadministración de otros agentes antivirales, si se usan; la especie de mamífero, su tamaño, edad y salud general; el virus infeccioso específico, el grado de implicación o de gravedad de la infección; la respuesta del paciente individual; el modo de administración, las características de biodisponibilidad de la preparación administrada;... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de Fórmula I

en la que R es hidrógeno o alquilo C1 - C4, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en la que R es hidrógeno.

3. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo que consiste en sal de ácido fluoroacético de éster de 2- (2-amino-6-oxo-1, 6-dihidro-purin-9-ilmetoxi) -etil de ácido 1-amino ciclopropanocarboxílico y éster de 2- (2amino-6-oxo-1, 6-dihidro-purin-9-ilmetoxi) -etil de ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico.

4. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para su uso como un medicamento.

6. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para la fabricación de un medicamento para tratar una infección por virus del herpes.

7. Procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, que comprende:

a) para un compuesto de Fórmula I

en la que R es hidrógeno o un alquilo C1 - C4 que desprotege un compuesto de Fórmula II

en la que R es hidrógeno o alquilo C1 - C4, y Gp es un grupo proctector de amino; y b) para un compuesto de Fórmula II, en la que Gp es un grupo protector de amino que acila el compuesto aciclovir con un compuesto de Fórmula III

en la que Gp es un grupo protector de amino