COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS METABÓLICOS.

Un agente biológicamente activo, en el que el agente es además un compuesto de fórmula:

en la que n es 1 ó 2; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; q es 0; t es 0 ó 1; R 2 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; R 3 es hidrógeno, halo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; A es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono y perfluorometoxi; o cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono de anillo en el que el cicloalquilo está sin sustituir o uno o dos carbonos de anillo están independientemente monosustituidos con metilo o etilo; o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados de N, S y O y el anillo heteroaromático está covalentemente unido al resto del compuesto de fórmula I por un carbono de anillo; y R 1 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, siempre que cuando m sea 0 ó 1, R 1 no es hidrógeno; o si R 1 es hidrógeno, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN [0001] La diabetes mellitus es una causa principal de morbilidad y mortalidad. La glucosa en sangre crónicamente elevada conduce a complicaciones debilitantes: nefropatía, que frecuentemente necesita diálisis o trasplante renal; neuropatía periférica; retinopatía que conduce a ceguera; ulceración de las piernas y los pies que conduce a amputación; esteatosis hepática, que algunas veces progresa a cirrosis; y vulnerabilidad a arteriopatía coronaria e infarto de miocardio. [0002] Hay dos tipos principales de diabetes. La tipo I, o diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM), se debe a la destrucción autoinmunitaria de células beta productoras de insulina en los islotes pancreáticos. La aparición de esta enfermedad se produce normalmente en la infancia o adolescencia. El tratamiento consiste principalmente en múltiples inyecciones diarias de insulina, combinadas con pruebas frecuentes de los niveles de glucosa en sangre para guiar el ajuste de la dosis de insulina, debido a que el exceso de insulina puede producir hipoglicemia y la consiguiente afectación del cerebro y otras funciones. [0003] El tipo II, o diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), se desarrolla normalmente en la edad adulta. La NIDDM está asociada a la resistencia de los tejidos que utilizan glucosa como tejido adiposo, músculo e hígado a las acciones de la insulina. Inicialmente, las células beta de los islotes pancreáticos compensan produciendo más secreción de insulina. El eventual fallo de los islotes produce descompensación e hiperglicemia crónica. Por el contrario, la insuficiencia moderada de islotes puede preceder o coincidir con resistencia periférica a la insulina. Hay varias clases de fármacos que son útiles para el tratamiento de NIDDM: 1) liberadores de insulina que estimulan directamente la liberación de insulina, conllevando el riesgo de hipoglicemia; 2) liberadores de insulina prandial que potencian la secreción de insulina inducida por glucosa, y que deben tomarse antes de cada comida; 3) biguanidas, que incluyen metformina, que atenúan la gluconeogénesis hepática (que es paradójicamente elevada en la diabetes); 4) sensibilizadores de insulina, por ejemplo, los derivados de tiazolidindiona, rosiglitazona y pioglitazona, que mejoran la receptividad periférica a insulina, pero que tienen efectos secundarios como aumento de peso, edema y toxicidad hepática ocasional; 5) inyecciones de insulina, que son frecuentemente necesarias en las últimas fases de NIDDM cuando los islotes han fallado debido a hiperestimulación crónica. [0004] La resistencia a la insulina también puede producirse sin hiperglicemia notable, y generalmente está asociada a aterosclerosis, obesidad, hiperlipidemia e hipertensión esencial. Este conjunto de anomalías constituye el "síndrome metabólico"

o "síndrome de resistencia a la insulina". La resistencia a la insulina también está asociada a esteatosis hepática, que puede progresar a inflamación crónica (NASH; "esteatohepatitis no alcohólica"), fibrosis y cirrosis. Acumulativamente, los síndromes de resistencia a la insulina que incluyen, pero no se limitan a, diabetes subyacen a muchas de las principales causas de morbilidad y muerte de personas de más de 40 años. [0005] A pesar de la existencia de tales fármacos, la diabetes sigue siendo un problema de salud pública principal y en crecimiento. Las complicaciones en la fase tardía de la diabetes consumen una gran proporción de recursos sanitarios nacionales. Existe necesidad de nuevos agentes terapéuticos activos por vía oral que traten eficazmente los defectos primarios de la resistencia a la insulina y el fallo de los islotes con menos efectos secundarios o más leves que los fármacos existentes. [0006] Actualmente no hay tratamientos seguros y eficaces para la esteatosis hepática. Por tanto, un tratamiento de ese tipo sería valioso en el tratamiento de esta afección. [0007] El documento WO 02/100341 (Wellstat Therapeutics Corp.) desvela ciertos compuestos sustituidos con hidrógeno o un grupo oxo en la posición final del ácido, por ejemplo, ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenciloxi)fenil)-butírico y ácido 4-(3-(2,6dimetilbenciloxi)fenil)-4-oxobutírico. El documento WO 02/100341 no desvela ningún compuesto dentro del alcance de la fórmula I mostrada más adelante en la que la posición final del ácido está sustituida con hidroxi. [0008] El documento GB 1482195 describe derivados de fenil(tio)éteres biológicamente activos. [0009] El documento JP 57150633 describe ácido 4-benciloximandélico y su preparación. [0010] El documento GB2177600 describe mejoras en o que se refieren a fenetanolaminas. [0011] El documento EP 0375368 describe derivados de alcohol y de éter. [0012] El documento US 6143787 describe una composición farmacéutica que contiene ácidos 4-oxo-butínicos. [0013] La presente invención proporciona un agente biológicamente activo como se define en las reivindicaciones. [0014] La presente invención proporciona el uso de un agente biológicamente activo como se define en las reivindicaciones para la preparación de un medicamento para el tratamiento del síndrome de resistencia a la insulina, diabetes, caquexia, hiperlipidemia, esteatosis hepática, obesidad, aterosclerosis o arteriosclerosis. [0015] La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el agente biológicamente activo como se define en las reivindicaciones y un vehículo farmacéuticamente aceptable. [0016] El agente biológicamente activo según la presente invención es un compuesto de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

10 en la que n es 1 ó 2; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; q es 0; t es 0 ó 1; R2 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, halo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; [0017] A es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono y perfluorometoxi; o cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono de anillo en el que el cicloalquilo está sin sustituir o uno o dos carbonos de anillo están independientemente monosustituidos con metilo o etilo; o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados de N, S y O y el anillo heteroaromático está covalentemente unido al resto del compuesto de fórmula I por un carbono de anillo; y R1 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, siempre que cuando m sea 0 ó 1, R1 no es hidrógeno. Alternativamente, si R1 es hidrógeno, el agente biológicamente activo puede ser una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I. [0018] Los agentes biológicamente activos descritos anteriormente tienen actividad en uno o más de los ensayos de actividad biológica descritos más adelante, que son modelos animales establecidos de diabetes humana y síndrome de resistencia a la insulina. Por tanto, tales agentes serían útiles en el tratamiento de diabetes y síndrome de resistencia a la insulina. Todos los compuestos ejemplificados que se probaron demostraron actividad en al menos uno de los ensayos de actividad biológica en los que se probaron. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN DEFINICIONES [0019] Como se usa en este documento, el término "alquilo" significa un grupo alquilo lineal o de cadena ramificada. Un grupo alquilo identificado como que tiene un cierto número de átomos de carbono significa cualquier grupo alquilo que tiene el número de carbonos especificado. Por ejemplo, un alquilo que tiene tres átomos de carbono pueden ser propilo o isopropilo; y alquilo que tiene cuatro átomos de carbono pueden ser n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo o t-butilo. [0020] Como se usa en este documento, el término "halo" se refiere a uno o más de flúor, cloro, bromo y yodo. [0021] Como se usa en este documento, el término "perfluoro" como en perfluorometilo o perfluorometoxi significa que el grupo en cuestión tiene átomos de flúor en lugar de todos los átomos de hidrógeno. [0022] Como se usa en este documento "Ac" se refiere al grupo CH3C(O)-. [0023] Ciertos compuestos químicos se mencionan en este documento por su nombre químico o por el código de dos letras mostrado más adelante. El Compuesto CR está incluido dentro del alcance de la fórmula I mostrada anteriormente. BI ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenciloxi)-fenil)-4-oxobutanoico CR ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenciloxi)-fenil)-4(R)-hidroxibutanoico [0024] Como se usa en este documento, el término transicional "que comprende" es abierto. Una reivindicación que utiliza este término puede contener elementos, además de aquellos citados en tal...

1. Un agente biológicamente activo, en el que el agente es además un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que n es 1 ó 2; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; q es 0; t es 0 ó 1; R2 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, halo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; A es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono y perfluorometoxi; o cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono de anillo en el que el cicloalquilo está sin sustituir o uno o dos carbonos de anillo están independientemente monosustituidos con metilo o etilo; o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados de N, S y O y el anillo heteroaromático está covalentemente unido al resto del compuesto de fórmula I por un carbono de anillo; y R1 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, siempre que cuando m sea 0 ó 1, R1 no es hidrógeno; o si R1 es hidrógeno, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.

2. El agente biológicamente activo de la reivindicación 1, en el que n es 1; q es 0; t es 0; R3 es hidrógeno; y A es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1

ó 2 átomos de carbono y perfluorometoxi.

3. El agente biológicamente activo de la reivindicación 1, en el que A es 2, 6dimetilfenilo.

4. El agente biológicamente activo de la reivindicación 3, ácido 4-(3-(2,6dimetilbenciloxi)-fenil)-4-hidroxibutanoico.

5. Uso de un agente biológicamente activo para la preparación de un

5 medicamento para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que está constituido por síndrome de resistencia a la insulina y diabetes que incluye diabetes de tipo I y diabetes de tipo II; o para el tratamiento o reducción en la probabilidad de desarrollar aterosclerosis, arteriosclerosis, obesidad, hipertensión, hiperlipidemia, esteatosis hepática, nefropatía, neuropatía, retinopatía, ulceración de los pies o cataratas asociadas a diabetes; o para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que está constituido por hiperlipidemia, caquexia y obesidad; en el que el agente biológicamente activo es un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que 20 n es 1 ó 2;

m es 0, 1, 2, 3 ó 4;

q es 0;

t es 0 ó 1;

R2 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; 25 R3 es hidrógeno, halo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi que tiene

de 1 a 3 átomos de carbono;

A es fenilo sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo

que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de

carbono y perfluorometoxi; o cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono de anillo en el que el cicloalquilo está sin sustituir o uno o dos carbonos de anillo están independientemente monosustituidos con metilo o etilo; o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados de N, S y O y el anillo heteroaromático está covalentemente unido al resto del compuesto de fórmula I por un carbono de anillo; y R1 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, siempre que cuando m sea 0 ó 1, R1 no es hidrógeno;

o si R1 es hidrógeno, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.

6. El uso según la reivindicación 5, en el que el medicamento se formula para administración por vía oral.

7. El uso de un agente biológicamente activo para la preparación de un medicamento para tratar un sujeto mamífero con una afección seleccionada del grupo

15 que está constituido por síndrome de resistencia a la insulina, diabetes, hiperlipidemia, esteatosis hepática, caquexia, obesidad, arterosclerosis y arteriosclerosis, en el que el agente biológicamente activo es un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que 20 n es 1 ó 2;

m es 0, 1, 2, 3 ó 4;

q es 0;

t es 0 ó 1;

R2 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; 25 R3 es hidrógeno, halo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi que tiene

de 1 a 3 átomos de carbono;

A es fenilo sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo

que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de

carbono y perfluorometoxi; o 30 cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono de anillo en el que el cicloalquilo está sin sustituir o uno o dos carbonos de anillo están independientemente monosustituidos con metilo o etilo; o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados de N, S y O y el anillo heteroaromático está covalentemente unido al resto del compuesto de fórmula I por un carbono de anillo; y R1 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, siempre que cuando m sea 0 ó 1, R1 no es hidrógeno;

o si R1 es hidrógeno, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.

8. El uso según la reivindicación 7, en el que el sujeto es un ser humano.

9. El uso según la reivindicación 8, en el que en uso el agente se administra por vía oral en una cantidad de un miligramo a cuatrocientos miligramos por día.

10. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en el que la afección es síndrome de resistencia a la insulina o diabetes de tipo II.

11. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 7-10, en el que el tratamiento reduce un síntoma de diabetes o la probabilidad de desarrollar un síntoma de diabetes, en el que el síntoma se selecciona del grupo que está constituido por: aterosclerosis, obesidad, hipertensión, hiperlipidemia, esteatosis hepática, nefropatía, neuropatía, retinopatía, ulceración de los pies y cataratas asociadas a diabetes.

12. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que está constituido por síndrome de resistencia a la insulina, diabetes, hiperlipidemia, esteatosis hepática, caquexia, obesidad, arterosclerosis, arteriosclerosis y adaptada para administración por vía oral que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y de un miligramo a cuatrocientos miligramos de un agente biológicamente activo, en el que el agente biológicamente activo es un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que n es 1 ó 2; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; q es 0; t es 0 ó 1; R2 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, halo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; A es fenilo sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono y perfluorometoxi; o cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono de anillo en el que el cicloalquilo está sin sustituir o uno o dos carbonos de anillo están independientemente monosustituidos con metilo o etilo; o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados de N, S y O y el anillo heteroaromático está covalentemente unido al resto del compuesto de fórmula I por un carbono de anillo; y R1 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, siempre que cuando m sea 0 ó 1, R1 no es hidrógeno;

o si R1 es hidrógeno, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.

13. Las composiciones farmacéuticas para uso según la reivindicación 12 en forma farmacéutica oral.