Compuestos novedosos de espiropiperidina.

Un compuesto de la Fórmula**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que:

R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, F y Cl;

R5 es H o -C≡CCH3;

X se selecciona de entre el grupo que consiste en -CH2CH2-, -CH≥CH-, y -N

(R7)CH2-;

R7 se selecciona de entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-3;

Z1 se selecciona de entre el grupo que consiste en -C(R3)- y -N-;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, OCH3; y CH3;

Z2 se selecciona de entre el grupo que consiste en -S- y -O-;

Z3 se selecciona de entre el grupo que consiste en -C(R4)- y -N-;

R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, OCH3 y CH3; y

en la que al menos uno seleccionado de entre el grupo que consiste en Z1 y Z3 es -C(R3)- o -C(R4)-.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/057359.

Solicitante: ELI LILLY AND COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: LILLY CORPORATE CENTER INDIANAPOLIS, IN 46285 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: HAMDOUCHI,CHAFIQ, LINESWALA,JAYANA PANKAJ, MAITI,PRANAB.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/10 (para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/10 (Sistemas espiro-condensados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/438 (estando el ciclo condensado en espiro con sistemas carbocíclicos o heterocíclicos)

PDF original: ES-2526568_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Compuestos novedosos de espiropiperidina

La administración de medicamentos aprobados en la actualidad para el tratamiento de diabetes ha sido asociada con efectos adversos no deseados que a veces incluyen hipoglucemia, daño hepático, enfermedad gastrointestinal, aumento de peso u otros efectos no deseados que pueden estar asociados con la actividad PPAR gamma.

GPR4 es un receptor acoplado a proteína G del cual se ha Informado que se expresa predominantemente a altos niveles en células beta pancreáticas de roedor, líneas celulares de ¡nsullnoma e islotes humanos. Este receptor es activado por los ácidos grasos de cadena larga y media y, de esta manera, el receptor se conoce también como FFAR1 (Free Fatty Acid Receptor 1, receptor 1 de ácidos grasos libres). La dependencia de glucosa de la secreción de insulina es una característica importante de la activación de GPR4, haciendo que este receptor sea un excelente objetivo para el desarrollo eficaz para su uso en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 ("DT2").

Una solicitud de patente US, US 29/1798 A1, publicada recientemente, divulga en general compuestos que tienen una característica grupo espiro de hidrocarburos y se afirma que tienen actividad como moduladores de receptor 4 acoplado a proteína G ("GPR4"). Los compuestos de la divulgación de la solicitud US 29/1798 A1 son compuestos que requieren un grupo hidrocarburo espiro que está libre de heteroátomos en la característica espiro. En contraste, muchos de los compuestos de espiropiperidina reivindicados en la actualidad proporcionan una activación selectiva deseada de GPR4 sin actividad PPAR detectable.

Los compuestos de la presente invención son potentes activadores de GPR4. La presente invención proporciona una opción de tratamiento novedosa deseada que actúa a través de un mecanismo farmacológico que es único en comparación con los tratamientos disponibles comerciaImente y proporciona además compuestos que activan selectivamente GPR4 en comparación con PPAR gamma. El perfil farmacológico de los compuestos de la presente invención, como activadores selectivos de GPR4, puede ser particularmente deseable para su uso en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Además, la modulación selectiva de GPR4 puede proporcionar un perfil de seguridad particularmente deseable para su uso en el tratamiento de la diabetes tipo 2, evitando efectos asociados con la modulación de PPAR gamma.

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en la que Ri se selecciona de entre el grupo que consiste en H, F y Cl;

Rs es H o -CECCH3;

X se selecciona de entre el grupo que consiste en -CH2CH2-, -CH=CH-, y -N(R7)CH2-;

R7 se selecciona de entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-3;

Z1 se selecciona de entre el grupo que consiste en -C(R3)- y -N-;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, OCH3 y CH3;

Z2 se selecciona de entre el grupo que consiste en -S- y -O-;

Z3 se selecciona de entre el grupo que consiste en -C(R4)- y -N-;

R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, OCH3 y CH3; y

en la que al menos uno seleccionado de entre el grupo que consiste en Z1 y Z3 es -C(Rs)- o -C(R4)-.

Una realización adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto según se reivindica por la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la fabricación de un medicamento. Otra

realización de la invención es una en la que el medicamento es para su uso en el tratamiento de la diabetes. Una realización adicional de la presente invención es el uso de un compuesto según se reivindica en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como una terapia. Una realización adicional de la invención es un compuesto según se revindica en la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la diabetes. Además, la invención se refiere a un compuesto según se reivindica en la presente invención para su uso como un medicamento.

Una realización adicional de la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento de la diabetes en un mamífero, que comprende la etapa de administrar al mamífero un compuesto según se reivindica en la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, la presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto según se reivindica en la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una realización adicional es una composición farmacéutica de la presente invención que comprende además un segundo agente farmacéutico.

En una realización preferente de la invención, los compuestos de la presente invención activan selectivamente GPR4 con respecto a PPAR gamma. Los valores IC5 relativos para la actividad PPAR de los compuestos ejemplificados son generalmente mayores de 1 pM, lo que apoya la tesis de que dicho compuesto no activa las isoformas de PPAR.

Cuando R5 es -CECCH3, los compuestos de Fórmula I tienen un centro quiral. La presente invención contempla tanto los compuestos racémicos como las formas isoméricas individuales. Cuando R5 es -CeCCH3, entonces generalmente es preferente el isómero S.

Los compuestos de Fórmula I en la que Rs es -CeCCH3 son preferentes. Además, los compuestos en los que R5 es Fl y R1 es F son preferentes. Los compuestos en los que R1 es Fl son preferentes cuando R5 es -CeCCH3. Los compuestos en los que X se selecciona de entre -CFI2CFI2- y -CH=CH- son preferentes. Los compuestos en los que X es -CH=CFI- son preferentes. Los compuestos en los que Z2 es -S- son preferentes. Los compuestos en los que Z1 es -C(R3)- son preferentes. Los compuestos en los que Z3 es -C(R4)- son preferentes. Los compuestos en los que R3 se selecciona de entre Fl y CFI3 son preferentes. Los compuestos en los que R4 es Fl son preferentes. Los compuestos en los que X es - N(CFI3)CFl2- son preferentes.

Otra realización de la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable

de los mismos, en la que:

R1 es H; R5 es -CeCCH3; -X es -CH=CH-, Z2 es -S-.

Otra realización de la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable

de los mismos, en la que:

R1 es H; R5 es -CeCCH3; -X es -CH=CH-, Z2 es -S-; es -C(R3)-; Z3 es -C(R4)-.

Otra realización de la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:

R1 es H; R5 es -CeCCH3; -X es -CH=CH-, Z2 es -S-; Z1 es -C(R3)-; Z3 es -CH-.

Otra realización de la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:

R-i es F o Cl; R5 es H; X es -CH=CH-; Z2 es -S-.

Otra realización de la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:

R1 es F; Rs es Fl; X es -CFH=CFH-; Z2 es -S-; Z1 es -C(R3)-; Z3 es -C(R4)-.

Otra realización de la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:

R-i es F o Cl cuando R5 es Fl;

Otra realización de la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:

R-i es H; R5 es -CeCCH3; Z2 es -S- y X es -CH=CH- o -N(CH3)CH2-.

Otra realización de la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la Fórmula

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que:

Ri se selecciona de entre el grupo que consiste en H, F y Cl;

Rs es H o -CECCH3;

X se selecciona de entre el grupo que consiste en -CH2CH2-, -CH=CH-, y -N(R7)CH2-;

R7 se selecciona de entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-3;

Z1 se selecciona de entre el grupo que consiste en -C(R3)- y -N-;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, OCH3; y CH3;

Z2 se selecciona de entre el grupo que consiste en -S- y -O-;

Z3 se selecciona de entre el grupo que consiste en -C(R4)- y -N-;

R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, OCH3 y CH3; y

en la que al menos uno seleccionado de entre el grupo que consiste en Z\ y Z3 es -C(R3)- o -C(R4)-.

2. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, en el que R1 es H.

3. Compuesto o sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que Rs es -C=CCH3.

4. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 3, en el que el compuesto es el isómero S.

5. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, en el que R1 es F y Rs es H.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Z2 es -S-.

7. Compuesto o sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Z1 es -C(R3)-.

8. Compuesto o sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R3 es H o CH3.

9. Compuesto o sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que Z3 es -C(R4)-.

1. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 9, en el que R4 es H.

11. Compuesto o sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, en el que X es -CH=CH-

12. Compuesto o sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, en el que X es -N(R7)CH2-.

13. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 12, en el que R7 es CH3.

14. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable.

15. Compuesto según la reivindicación 1 de Fórmula

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Compuesto según la reivindicación 1 de Fórmula

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. Composición farmacéutica según la reivindicación 17, que comprende además otro agente farmacéutico.

19. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

para su uso en terapia.

2. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la diabetes.