COMPUESTOS DE IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA COMO INHIBIDORES DE VEGF-R2.

Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula** en la que: R1 es: (a) 2-piridonilo opcionalmente sustituido con -(CH2)1-4NR2R3;

o (b) fenilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, piridinilo, Noxopiridinilo, o pirimidinilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con -(CH2)0- 4NR2R3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con amino, pirrolidinilo o morfolinilo, o 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alcoxi C1-C4, halógeno, (alquil C1-C6)sulfonilo, nitro, -sulfonil(CH2)0-4NR2R3, y -carbonil(CH2)0-4NR2R3; R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, trifluorometilo, o pirrolidinilo; o R2, R3 y el nitrógeno al cual están unidos forman piperidinilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, o morfolinilo; R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por consiste en halógeno, amino, metilo, trifluorometilo, y nitro; R5 es C(O)NHR6, OC(O)NHR6, NHC(O)CH2R6, NHC(O)NHR6 o C(S)NHR6; n es 0-4 para OC(O)NHR6, NHC(O)CH2R6, NHC(O)NHR6, y n es 1-4 para C(O)NHR6 y C(S)NHR6; y R6 es: (a) tetrahidrobenzotiazolilo no sustituido; o (b) fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, dimetilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, o morfolinilo, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con dimetilaminocarbonilo, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, dimetilaminoetoxi, fenoxi, tolilo, halógeno, metilsulfonilo, dimetilamino, dietilamino, ciano, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, metoxietoxi, o metilo, 3,4- dimetilisoxazol-5-ilaminosulfonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilaminocarbonilo, (alquil C2- C6)carbonilo, morfolinilcarbonilo, y piperazinilcarbonilo; o sus sales farmacéuticamente aceptables

Campo Tecnológico

La angiogénesis no deseada es la característica de varias enfermedades, tales como retinopatías, psoriasis, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AMD) y cáncer (tumores sólidos) (Folkman, Nature Med., 1, 27-31 (1995)). Debido a que los 5 tumores requieren un suministro de sangre para sobrevivir, la angiogénesis es un componente crítico que contribuye al proceso de la enfermedad del cáncer (E. Ruoslahti, Nature Rev. Cancer, 2, 83-90 (2002)). Por tanto, el desarrollo de nuevos agentes para la inhibición de la angiogénesis representa una estrategia prometedora para la terapia del cáncer (R. Kerbel y J. Folkman, Nature Rev. Cancer, 2, 727-739 (2002)). Otro posible beneficio de inhibir la 10 angiogénesis de tumores es que esta estrategia puede carecer de los efectos secundarios tóxicos o de las propiedades inductoras de resistencia a fármacos de la quimioterapia convencional (Judah Folkman, Endogenous Inhibitors of Angiogenesis, The Harvey Lectures, serie 92, pp. 65-82, Wiley-Liss Inc. (1998)).

Una de las proteína quinasas que se ha demostrado que está implicada en el proceso 15 angiogénico es un miembro de la familia de tirosina quinasas del receptor del factor del crecimiento denominado VEGF-R2 (receptor 2 del factor del crecimiento endotelial vascular, también conocido como KDR (receptor del dominio del inserto de quinasa)). El VEGF-R2, que se expresa principalmente en células endoteliales, se une al potente factor del crecimiento angiogénico VEGF y media en la posterior transducción de señal a través de la activación de 20 su actividad quinasa intracelular. Por tanto, se espera que la inhibición directa de la actividad quinasa de VEGF-R2 produzca una reducción de la angiogénesis incluso en presencia de VEGF exógeno (véase Strawn et al., Cancer Research, 56, 3540-3545 (1996)), como ha sido demostrado con mutantes de VEGF-R2 que no son capaces de mediar en la transducción de señales (Millauer et al., Cancer Research, 56, 1615-1620 (1996)). Estudios recientes también 25 indican la importancia de VEGF-R2 como diana para una terapia de fármacos del cáncer (S. Rafii et al., Nature Rev. Cancer, 2, 826-835 (2002); y Y. Shaked et al., Cancer Cell, 7, 101-111 (2004)), que demuestran que VEGF-R2 se expresa sobre células precursoras endoteliales en la circulación derivadas de la médula ósea, que también pueden contribuir a la angiogénesis y el crecimiento de tumores. Además, el VEGF-R2 no parece tener función en el adulto más allá 30 de mediar en la actividad angiogénica del VEGF.

Se ha propuesto tratar la angiogénesis mediante el uso de compuestos que inhiben la actividad quinasa de VEGF-R2. Por ejemplo, la publicacion internacional WIPO nº WO 97/34876 describe ciertos derivados de cinolina que son inhibidores del VEGF-R2, que se indica que son útiles para el tratamiento de estados de enfermedad asociados con una 35

angiogénesis anómala y/o una mayor permeabilidad vascular, incluyendo la diabetes (hiperglucemia), la psoriasis, la artritis reumatoide, el sarcoma de Kaposi, el hemangioma, las nefropatías agudas y crónicas, el ateroma, la reestenosis arterial, las enfermedades autoinmunológicas, la inflamación aguda, las enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos, y el cáncer. 5

Además, el documento WO 03/092595 proporciona ciertos compuestos de imidazo[1,2-a]piridinilo que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de la tirosina quinasa. El documento WO 2004/052315 describe pirazolo[1,5-a]pirimidinas que son inhibidores de la tirosina quinasa. Wu et al., Bioorg. Med. Chem. Let., 2004, vol. 14, pp. 909-912, describen imidazo[1,2-a]piridinas que son inhibidores del VEGF. 10

Sin embargo, siguen siendo necesarios inhibidores eficaces de las proteína quinasas.

La presente invención proporciona nuevos compuestos de imidazo[1,2-a]piridinilo que inhiben el VEGF-R2 y que, por tanto, son útiles para el tratamiento de enfermedades dependientes o mediadas por VEGF-R2, tal como el tratamiento de diversas formas de cánceres. 15

**(Ver fórmula)**

BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona compuestos de fórmula I:

en la que:

R1 es:

(a) 2-piridonilo opcionalmente sustituido con -(CH2)1-4NR2R3; o 20

(b) fenilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, piridinilo, N-oxopiridinilo, o pirimidinilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con -(CH2)0-4NR2R3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con amino, pirrolidinilo o morfolinilo, o 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alcoxi C1-C4, halógeno, (alquil C1-C6)sulfonilo, nitro, -sulfonil(CH2)0-4NR2R3, y -carbonil(CH2)0-4NR2R3; 25

R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;

R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, trifluorometilo, o pirrolidinilo; o R2, R3 y el nitrógeno al cual están unidos forman piperidinilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, o morfolinilo;

R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, amino, metilo, trifluorometilo, y nitro; 5

R5 es C(O)NHR6, OC(O)NHR6, NHC(O)CH2R6, NHC(O)NHR6 o C(S)NHR6; n es 0-4 para OC(O)NHR6, NHC(O)CH2R6, NHC(O)NHR6, y n es 1-4 para C(O)NHR6 y C(S)NHR6; y

R6 es:

(a) tetrahidrobenzotiazolilo no sustituido; o

(b) fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, 10 todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, dimetilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, o morfolinilo, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con dimetilaminocarbonilo, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, dimetilaminoetoxi, fenoxi, tolilo, halógeno, metilsulfonilo, dimetilamino, dietilamino, ciano, 15 cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, metoxietoxi, o metilo, 3,4-dimetilisoxazol-5-ilaminosulfonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilaminocarbonilo, (alquil C2-C6)carbonilo, morfolinilcarbonilo, y piperazinilcarbonilo; o sus sales farmacéuticamente aceptables.

La presente invención proporciona además un compuesto de fórmula I o una sal 20 farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso para bloquear la angiogénesis.

La presente invención proporciona además un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso para tratar neoplasmas susceptibles.

La presente invención proporciona también un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso para tratar una serie de estados de 25 enfermedad que incluyen hiperglucemia, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunológicas, inflamación aguda, y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.

La presente invención proporciona también una formulación farmacéutica que 30 comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Esta invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la inhibición de VEGF-R2. 35

La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para bloquear la angiogénesis.

La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el 5 tratamiento de neoplasias susceptibles.

La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una serie de estados de enfermedad seleccionados del grupo constituido por hiperglucemia, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías 10 agudas y crónicas, ateroma, reestenosis arterial, enfermedades...

1. Un compuesto de fórmula (I):

en la que:

**(Ver fórmula)**

R1 es: 5

(a) 2-piridonilo opcionalmente sustituido con -(CH2)1-4NR2R3; o

(b) fenilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, piridinilo, N-oxopiridinilo, o pirimidinilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con -(CH2)0-4NR2R3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con amino, pirrolidinilo o morfolinilo, o 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alcoxi C1-C4, 10 halógeno, (alquil C1-C6)sulfonilo, nitro, -sulfonil(CH2)0-4NR2R3, y -carbonil(CH2)0-4NR2R3;

R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;

R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, trifluorometilo, o pirrolidinilo; o R2, R3 y el nitrógeno al cual están unidos forman piperidinilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, o morfolinilo; 15

R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por consiste en halógeno, amino, metilo, trifluorometilo, y nitro;

R5 es C(O)NHR6, OC(O)NHR6, NHC(O)CH2R6, NHC(O)NHR6 o C(S)NHR6;

n es 0-4 para OC(O)NHR6, NHC(O)CH2R6, NHC(O)NHR6, y n es 1-4 para C(O)NHR6 y C(S)NHR6; y 20

R6 es:

(a) tetrahidrobenzotiazolilo no sustituido; o

(b) fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 25 hidroxi, dimetilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, o morfolinilo, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con dimetilaminocarbonilo, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, dimetilaminoetoxi, fenoxi, tolilo, halógeno, metilsulfonilo, dimetilamino, dietilamino, ciano,

cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, metoxietoxi, o metilo, 3,4-dimetilisoxazol-5-ilaminosulfonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilaminocarbonilo, (alquil C2-C6)carbonilo, morfolinilcarbonilo, y piperazinilcarbonilo;

o sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R5 es C(O)NHR6. 5

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 en el que R1 es fenilo, tienilo, tiazolilo, o piridinilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con -(CH2)0-4NR2R3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con amino, pirrolidinilo o morfolinilo, o 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alcoxi C1-C4, halógeno, (alquil C1-C6)sulfonilo, nitro, -sulfonil(CH2)0-4NR2R3, y -carbonil(CH2)0-4NR2R3. 10

4. 2-{2-fluoro-4-[7-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida.

5. N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida.

6. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera 15 de las reivindicaciones 1-5, en combinación con un vehículo, diluyente o solvato farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso como un medicamento.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso para 20 bloquear la angiogénesis.

9. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para la fabricación de un medicamento para bloquear la angiogénesis.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en el tratamiento de neoplasias susceptibles. 25

11. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para la fabricación de un medicamento para tratar neoplasias susceptibles.