Compuestos de fosfinato antivíricos.

Un compuesto de fórmula II:**Fórmula**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que:

R1 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, halógeno, haloalquilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, -C

(O)NHS(O)2- o -S(O)2-, opcionalmente sustituido con uno o más A3;

R2 10 se selecciona entre,

a) -C(Y1)(A3),

b) alquilo(C2-10), cicloalquilo(C3-7) o alquil(C1-4)cicloalquilo-(C3-7), donde dicho cicloalquilo y

alquil-cicloalquilo pueden estar opcionalmente mono, di o trisustituidos con alquilo(C1-3), o donde dicho alquilo, cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar mono o disustituidos con sustituyentes seleccionados entre hidroxi y O-alquilo(C1-4), o donde cada uno de dichos grupos alquilo puede estar opcionalmente mono, di o trisustituido con halógeno, o

donde cada uno de dichos grupos cicloalquilo puede tener 5, 6 o 7 miembros, uno o dos grupos -CH2- que no están unidos directamente entre sí pueden estar opcionalmente sustituidos por -O- de tal manera que el átomo O- está unido al átomo N al cual se une R2 mediante al menos dos átomos de C,

c) fenilo, alquil(C1-3)-fenilo, heteroarilo o alquil(C1-3)-heteroarilo,

donde los grupos heteroarilo son de 5 o 6 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde dichos grupos fenilo y heteroarilo pueden opcionalmente estar mono, di o trisustituidos con sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, alquilo (C1-4), O-alquilo (C1-4), S-alquilo (C1-4), -NH2, -CF3, -NH(alquilo(C1-4)) y -N(alquilo(C1-4))2, -CONH2 y -CONH-alquilo (C1-4); y donde dicho alquilo(C1-3) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno; o

d) -S(O)2(A3);

R3 es H o alquilo (C1-6);

Y1 es independientemente O, S, N(A3), N(O)(A3), N(OA3), N(O)(OA3) o N(N(A3)(A330 ));

Z es O, S o NR3;

Z1 se selecciona entre las siguientes estructuras:**Fórmula**

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11190674.

Solicitante: GILEAD SCIENCES, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 333 LAKESIDE DRIVE FOSTER CITY, CA 94404 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: KIM, CHOUNG, U., FARDIS,MARIA, WANG,JIANYING, DOERFFLER,EDWARD, CHO,Aesop, CHAUDHARY,Kleem, SHENG,Xiaoning C, CASAREZ,ANTHONY, CLARKE,MICHAEL, PYUN,HYUNGJUNG.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos,... > A61P31/12 (Antivirales)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/662 (Acidos de fósforo o sus esteres que tienen enlaces P — C, p. ej. foscarnet, triclorfon)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS... > Compuestos que contienen elementos de los grupos... > C07F9/6558 (que contienen al menos dos heterociclos diferentes o diferentemente sustituidos no condensados entre sí ni con un carbociclo o sistema carbocíclico común)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS... > Compuestos que contienen elementos de los grupos... > C07F9/572 (Ciclos de cinco miembros)

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Fragmento de la descripción:

Compuestos de fosfinato antivíricos Campo de la invención

La invención se refiere de forma general a compuestos de fosfinato con actividad inhibidora del VHC. Antecedente de la invención

La hepatitis C se reconoce como una enfermedad vírica crónica del hígado que se caracteriza por una enfermedad hepática. Aunque los fármacos que se dirigen al hígado tienen un amplio uso y han mostrado eficacia, la toxicidad y otros efectos secundarios han limitado su utilidad. Los inhibidores de VHC son útiles para limitar el establecimiento y la progresión de la infección por VHC así como en ensayos diagnósticos del VHC.

El documento WO 2006/020276 describe compuestos inhibidores antivíricos sustituidos con fósforo que son útiles para tratar las infecciones por el virus de la hepatitis C.

Existe una necesidad de nuevos agentes terapéuticos contra el VHC.

Sumario de la invención

En una realización, la invención proporciona un compuesto de la invención que es un compuesto de fórmula II:

**(Ver fórmula)**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

Ri se selecciona independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, halógeno, haloalquilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, -C(0)NHS(0)2-, o -S(0)2-, opcionalmente sustituido con uno o más

A3;

R2 se selecciona entre,

a) -C(Y1)(A3),

b) alquilo(C2-10), cicloalquilo(C3-7) o alquil(C1-4)cicloalquilo-(C3-7), donde dicho cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar opcionalmente mono, di, o

trisustituidos con alquilo(C1-3), o

en el que dicho alquilo, cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar mono o disustituidos con sustituyentes seleccionados entre hidroxi y 0-alquilo(C1-4), o

en el que cada uno de dichos grupos alquilo puede estar mono, di o trisustituido con halógeno, o donde cada uno de dichos grupos cicloalquilo puede tener 5, 6 o 7 miembros, uno o dos grupos -CH2- que no están unidor directamente entre sí pueden estar opcionalmente sustituidos por -O- de tal manera que el átomo O- esté unido al átomo N al cual se une R2 mediante al menos dos átomos de C,

c) fenllo, alquil(C1-3)-fenilo, heteroarilo o alquil(C1-3)-heteroarilo, donde los grupos heteroarilo tienen 5 o 6 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde dichos grupos fenilo y heteroarilo pueden opcionalmente estar mono, di o trisustituidos con sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, alquilo (C1-4), O-alquilo (C1-4), S-alquilo (C1-4),-NH2, -CF3, -NH(alquilo(C1-4)) y -N(alquilo(C1-4))2, -CONH2y

-CONH-alquilo(C1-4); y donde dicho alquilo(C1-3) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno; o

d) -S(0)2(A3);

R3 es H o alquilo (C1-6);

Y1 es independientemente O, S, N(A3), N(0)(A3), N(OA3), N(0)(OA3) o N(N(A3)(A3));

Z es O, S, o NR3;

Z1 se selecciona entre las siguientes estructuras:

**(Ver fórmula)**

Ra es H o alcoxi(C1-6);

Rb es H, F, Cl, Br, I, o alquilo(C1-6);

Rf es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o cicloalquilo, que Rf está sustituido con uno o más de Rg; cada Rg es independientemente halo, hidroxi, ciano, ariltio, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, NRhR¡, -C(=0)NRhR¡, donde cada arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo, halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi, haloalquilo, o haloalcoxi; y cada Rh y R¡ es independientemente H, alquilo, o haloalquilo;

Z2a es H, alquilo (C1-10), alquenilo (C2-10), alquinilo (C2-10), donde cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con un heteroátomo seleccionado entre O, S o N, o Z2a forma opcionalmente un heterociclo con uno o más R1, R2, o A3;

Z2b es H, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8);

Q1 es alquilo(C1-8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C2-8);

A3 se selecciona independientemente entre H, -OH, -C(0)OH, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, amido, imido, imino, halógeno, CF3, CH2CF3, cicloalquilo, nitro, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heterociclo -C(A )3,

-C(A2)2-C(0)A2, -C(0)A2, -C(0)OA2, -0(A2), -N(A2)2, -S(A2), -CH2P(Y1)(A2)(OA2), -CH2P(Y )(A )(N(A )2),

-CH2P(Y1)(OA2)(OA2), -OCH2P(Y1)(OA2)(OA2), -OCH2P(Y1)(A2)(OA2), -OCH2P(Y )(A )(N(A )2),

-C(0)0CH2P(Y1](0A2)(0A2), -C(0)OCH2P(Y1)(A2)(OA2), -C(0)OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -CH2PfYW)(N(A )2), -OCH2P(Y1)(CW)(N(A2)2), -C(0)OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2),

-C(0)0CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -heterociclo(CH2)m-, -(CH2)mC(0)Oalquilo,

-0-(CH2)m-0-C(0)-Oalquilo, -0-(CH2)rO-C(0)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)mO-C(0)-0-alquilo,

-(CH2)mO-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(Me)C(0)0-alquilo, o alcoxi arilsulfonamida, en la que cada A3 puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 4

-R1, -P(Y11(OA2)(OA2), -P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -P(Y1)(A2)(OA2), -P(Y1)(A2)(N(A2)2), o P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(=0)N(A2)2), halógeno, alquilo; alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclo, heterociclo, aralquilo, aril sulfonamida, aril alquilsulfonamida, ariloxi sulfonamida, ariloxi alquilsulfonamida, ariloxi arilsulfonamida, alquil sulfonamida, alquiloxi sulfonamida, alquiloxi alquilsulfonamida, ariltio, -(CH2)mheterociclo, -(CH2)m-C(0)0-alquilo, -0(CH2)mOC(0)Oalquilo, -0-(CH2)m-0-C(0)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)m-0-C(0)-0-alquilo,

-(CH2)m-0-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(CH3)C(0)0-alquilo, o alcoxi arilsulfonamida, opcionalmente sustituido con R1;

opcionalmente, cada caso independiente de A3 y Q1 se pueden tomados junto con uno o más grupos A3 o Q1 para formar un anillo;

A2 se selecciona independientemente entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácidos, alcoxi, ariloxi, ciano, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamida, o arilsulfonamida; y m es 0 o 6.

La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención proporciona también una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de trastornos asociados con VHC.

La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende además un análogo de nucleósido.

La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende además un interferón o interferón pegilado.

La presente invención proporciona también una composición farmacéutica donde dicho análogo de nucleósido se selecciona entre ribavirina, viramidina levovirina, y L-nucleósido, e isatoribina y dicho análogo es a-interferón o interferón pegilado.

La presente invención proporciona también un compuesto de la invención para uso en un método para tratar trastornos asociados con la hepatitis C, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.

La presente invención proporciona también un compuesto de la invención para el uso en un método para inhibir el VHC, que comprende administrar a un mamífero que padece una dolencia asociada con la actividad de VHC, una cantidad de un compuesto de la invención, eficaz para inhibir VHC.

La presente invención proporciona también un compuesto de la invención para su uso en un tratamiento médico (preferentemente para el uso en la inhibición de VHC o el tratamiento de una dolencia asociada con la actividad de VHC), así como el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento útil para inhibir el VHC, o el tratamiento de una dolencia asociada con la actividad de VHC en un mamífero.

La... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula II:

**(Ver fórmula)**

O

OH

(II)

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que:

R1 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, halógeno, haloalquilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, -C(0)NHS(0)2- o -S(0)2-, opclonalmente sustituido con uno o más

A3;

R2 se selecciona entre,

b) alquilo(C2-10), cicloalquilo(C3-7) o alquil(C1 -4)cicloalquilo-(C3-7), donde dicho cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar opcionalmente mono, di o trisustituidos con alquilo(C1 -3), o donde dicho alquilo, cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar mono o disustituidos con sustituyentes seleccionados entre hidroxi y 0-alquilo(C1-4), o donde cada uno de dichos grupos alquilo puede estar opcionalmente mono, di o trisustituido con halógeno, o

donde cada uno de dichos grupos cicloalquilo puede tener 5, 6 o 7 miembros, uno o dos grupos -CH2- que no están unidos directamente entre sí pueden estar opcionalmente sustituidos por -O- de tal manera que el átomo O- está unido al átomo N al cual se une R2 mediante al menos dos átomos de C,

c) fenilo, alquil(C1-3)-fenilo, heteroarilo o alquil(C1-3)-heteroarilo,

donde los grupos heteroarilo son de 5 o 6 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde dichos grupos fenilo y heteroarilo pueden opcionalmente estar mono, di o trisustituidos con sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, alquilo (C1-4), O-alquilo (C1-4), S-alquilo (C1-4), -NH2, -CF3, -NH(alquilo(C1-4)) y -N(alquilo(C1-4))2, -CONH2 y -CONH-alquilo (C1-4); y donde dicho alquilo(C1-3) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno; o

d) -S(0)2(A3);

R3 es H o alquilo (C1-6);

Y1 es independientemente O, S, N(A3), N(0)(A3), N(OA3), N(0)(OA3) o N(N(A3)(A3)); Z es O, S o NR3;

Z1 se selecciona entre las siguientes estructuras:

Ra es H o alcoxi(C1-6);

Rb es H, F, Cl, Br, I o alquilo(C1-6);

Rf es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo, que Rf está sustituido con uno o más de Rg; cada Rg es de forma independiente halo, hidroxi, ciano, ariltio, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, NRhRi, -C(=0)NRhR¡, donde cada arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo, halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi, haloalquilo o haloalcoxi; y cada Rh y R¡ es independientemente H, alquilo, o haloalquilo;

Z2a es H, alquilo (C1-10), alquenilo (C2-10), alquinilo (C2-10), donde cualquier átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con un heteroátomo seleccionado entre O, S o N, o Z2a forma opcionalmente un heterociclo con uno o más R1, R2 o A3; Z2b es H, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8);

a) -C(Y1)(A3),

**(Ver fórmula)**

Q1 es alquilo(C1-8), alquenilo (C2-8) o alquinilo (C2-8);

A3 se selecciona independientemente entre H, -OH, imido, imino, halógeno, CF3

C(0)0H, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, amido, nitro, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heterociclo,

-C(AVC(0)A, -C(0)A -CH2P(Y1)(OA2)(OA)s

CH2CF3, cicloalquilo, nitro, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heterociclo, -C(A2)3, " -O(A2), -N(A2)2, -S(A2), -CH2P(Y1)(A2)(OA2), -CH2P(Y )(A2)(N(A2)2), " " DA/1wA2w«*áx -OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2),

-C(0)0A'

-OCH2P(Y1

v2

(OA2)|OA2) -OCH2P(Y)(A)(OA

-C(Ó)ÓCH2P(Y1)(OA2)(0 A2), -C]o')OCH2P(Y1)(A2)(OA2), -C(0)0CH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -CH2P(Y )(OA )(N(A )2), -OCH2P(Y1)(OA)(N(A2)2), -C(0)0CH2P(Y1)(0A2)(N(A2)2), -CH2P(Y )(N(A )2)(N(A )2),

-C(0)OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)mC(0)Oalquilo,

-0-(CH2)m-0-C(0)-Oalquilo, -0-(CH2)rO-C(0)-alquilo(CH2)m, -(CH2)mO-C(0)-0-alquilo,

-(CH2)mO-C(0)-0-cicloalquilo, -N(H)C(Me)C(0)0-alquilo o alcoxi arilsulfonamida, donde cada A3 puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 4

-R1, -P(Y1)(OA2)(OA2), -

-P(Y1)(OA2)(N(A^)2), -P(Y1)(A2)(OA2), -P(Y1)(A2)(N(A2)2), o P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(=0)N(A )2), halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclo, heterociclo, aralquilo, aril sulfonamida, aril alquilsulfonamida, ariloxi sulfonamida, ariloxi alquilsulfonamida, ariloxi arilsulfonamida, alquil sulfonamida, alquiloxi sulfonamida, alquiloxi alquilsulfonamida, ariltio, -(CH2)mheterociclo, -(CH2)m-C(0)0-alquilo,

-0(CH2)mOC(0)Oalquilo, -0-(CH2)m-0-C(0)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)m-0-C(0)-0-alquilo, -(CH2|m-0-cicloalquilo C(0)-0-, -N(H)C(CH3)alquilo C(0)0 o alcoxi arilsulfonamida, opcionalmente sustituidos con R ;

opcionalmente, cada caso independiente de A3 y Q1 se pueden tomar junto con uno o más grupos A3 o Q1 para formar un anillo;

A2 se selecciona independientemente entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácido, alcoxi, ariloxi, ciano, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamida o arilsulfonamida; y m es 0 o 6.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Z1 se selecciona entre las siguientes estructuras:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Rf es alquilo, alquenilo o alquinilo, cuyo Rf está sustituido con arilo que está opcionalmente sustituido con uno o más alquilos, halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi, haloalquilo o haloalcoxi.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Rf es alquilo, que está sustituido con arilo que está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo, halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi, haloalquilo o haloalcoxi.

5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Rf es alquilo (C1-6) sustituido con un anillo de fenilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 alquilos, halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi, haloalquilo o haloalcoxi.

6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Rf es bencilo o fenetilo que está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 alquilos, halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi, haloalquilo o haloalcoxi.

7. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Rf es ciclopropilmetilo, 2-fenilvinilo, 2-feniletinilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-2-met¡lprop¡lo, cianometilo, metoximetilo, N-(2,2,2-trifluoroetil)-2-aminoetilo, fenetilo, 2-clorofenetilo, 2-fluorofenetilo, 2-metilfenetilo, 2-cloro-6-fluorofenetilo, feniltiometilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 2-fluorobencilo, 4-cianobencilo, 3-cianobencilo, 2-cianobencilo, 4-metoxibencilo, 3-metoxibencilo, 2-metoxibencilo, 2-bromobencilo, 2-trifluorometoxibencilo, 2-isopropoxibencilo, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 2-etilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometilbencilo, 2-trifluorometilbencilo, 4-clorobencilo, 3-clorobencilo, 2-clorobencilo, 2,6-dlfluorobencilo, 2-cloro-6-fluorobencilo, 2,6-diclorobencilo, 2-metoxi-6-fluorobencilo,

2.6- dimetilbencilo, 2,6-difluoro-3-clorobencilo, 2,6-difluoro-4-clorobencilo, 2-cloro-3,6-difluorobencilo,

2.3.6- trifluorobencilo, 3-cloro-2,4-difluorobencilo, 2-cloro-3,6-difluorobencilo, 2,3-dicloro-6-fluorobencilo, 2-nitrobencilo, o 2-amlnobencilo, 2-tienilmetilo, 2-furilmetilo, 3-furilmetilo, 5-trifluorometilfur-2-ilmetil 5-pirazolilmetilo, 2-oxazolilmetilo, 4-metiltiazol-2-ilmetilo, 3-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-hidroxi-2-piridilmetilo, 6-cloro-2-piridilmetilo, 2-pirazinilmetilo, 5-pirimidinilmetilo, 2-pirimidinilmetilo, 4-pirimidinilmetilo, fenilo, 2-tiazolilo, N,N-dimetilam¡nocarbon¡lmet¡lo, N-metilaminocarbonilmetilo, aminocarbonilmetilo, 1 -propinilo o 2-metiltiazol-4-ilmetilo.

8. El compuesto de la reivindicación 1 que es un compuesto de Fórmula (III):

**(Ver fórmula)**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que:

A3 es Rf, y

Rj es ciclopentiloxicarbonilo, 1-[N-(2,2,2-tr¡fluoroetil)¡m¡no]etilo, a,a-d¡fluorofenet¡lo, ciclopentilacetilo, butanoílo, 4,4,4-trifluorobutanoílo, 3,3,3-trifluoropropilsulfonilo, 3,3-dlmetilbutanoílo, ciclopentilaminocarbonilo, 2-norbornanilacetilo, 2-amino-3,3-d¡metilbutanoílo, 4-metilfenilo, 4-trif luorometilfenilo, 3-trif luorometilfenilo,

2-trifluorometilfenilo, 3,3,3-trifluoropropanoílo, 5,5,5-trifluoropentanoílo, terc-butilaminocarbonilo, 2,2-dimetilpropoxicarbonilo o 4-terc-butiltiazol-2-ilo.

9. El compuesto de la reivindicación 8 en el que Z es O; Y1 es O; y Z2a y Z2b son cada uno hidrógeno.

10. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Q1 es vinilo.

11. Un compuesto de fórmula (VIII) que es un profármaco del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1:

**(Ver fórmula)**

A3 unido al átomo de fósforo es Rf como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3-7; y

Rk es benciloximetilo, pivaloiloximetilcarbonato, 2-metilpropiloxi-carboniloximetilo, 4-hidroxi-2-butenilo,

benzoiloximetilo, etoxicarboniloximetilo, fenilo, clorofenilo o un grupo de la siguiente fórmula:

**(Ver fórmula)**

Vo

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende además un análogo de

nucleósido y que comprende además opcionalmente un interferón o un interferón pegilado.

14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, donde dicho análogo de nucleósido se selecciona entre ribavirina, viramidina, levovirina, un L-nucleósido, e isatoribina y dicho interferón es a-interferón o

interferón pegilado.

15. Un compuesto como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en un método para tratar la hepatitis C o un trastorno asociado a la hepatitis C en un animal.