COMPOSICIONES Y PROCEDIMIENTOS PARA TRATAR LA AMILOIDOSIS USANDO DERIVADOS SULFONATO.

Compuesto terapéutico o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento o la prevención de la amiloidosis,

compuesto terapéutico que tiene la fórmula: ** ver fórmula** en la que R 1 es un grupo alquilo C1-22 lineal o ramificado, un grupo alquenilo C1-22 lineal o ramificado, un grupo alquinilo C1-22 lineal o ramificado, cada uno de los cuales puede estar sustituido en uno o varios carbonos con halógeno, un grupo hidroxilo, tiol, amino, alcoxi, alquilcarbonilo, alquiltio o nitro; o un grupo alicíclico seleccionado entre ciclopropano, ciclopentano, cicloolefinas y estructuras en anillo condensadas, cada uno de cuyos grupos alicíclicos puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre alquilo C 1-6, alcoxi C 1-6, alquiltio C 1-6, alquilamino C 1-6, alquilcarboxilo C 1-6, nitro, hidroxi, -CF 3 y -CN, o un grupo heterocíclico, que es saturado o insaturado, puede incluir estructuras en anillo condensadas y puede estar sustituido en uno o varios átomos constitutivos con un halógeno, un alquilo C1-6, un alquenilo C1-6, un alcoxi C1-6, un alquiltio C 1-6, un alquilamino C 1-6, un alquilcarboxilo C 1-6, un nitro, un hidroxilo, -CF 3 o -CN, o un grupo arilo seleccionado entre grupos de un anillo de 5 miembros que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos y grupos de un anillo de seis miembros seleccionados entre benceno, pirazina, piridazina y pirimidina, pudiendo estar sustituido el mencionado grupo arilo en una o varias posiciones del anillo con sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C 1-6, alquenilo C 1-6, alcoxi C 1-6, alquiltio C 1-6, alquilamino C 1-6, alquilcarboxilo C 1-6, nitro, hidroxilo, -CF3 y -CN, R 2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alifático o arilo sustituido o no sustituido; Z y Q son, cada uno independientemente, un carbonilo (C=O), tiocarbonilo (C=S), sulfonilo (SO 2) o sulfóxido (S=O); k y m son 0 o 1, con tal que, cuando m es 1, R 2 no sea un átomo de hidrógeno, p y s son, cada uno independientemente, 1 o 2; T es un grupo de la fórmula -(CD 1 D 2 )n-, en la que n es un número entero de 1 a 25, C es carbono y D 1 y D 2 son, independientemente, átomos de hidrógeno o halógeno; grupos alifáticos, aromáticos o heterocíclicos; alquilamino o arilamino, o alquiloxi o ariloxi; o R 1 y R 2 juntos forman un grupo alquileno, k y m son cero, p y s son, cada uno, 1 y T es un grupo alquileno; y Y es -A-X, en el que A es SO 3 y X es hidrógeno o un catión

Composiciones y procedimientos para tratar la amiloidosis usando derivados sulfonato.

Esta solicitud reivindica la protección conferida por la prioridad bajo la 35 U.S. C 119(e) a la Solicitud Provisional U.S. nº. 60/131.464 en tramitación con la presente, presentada el 28 de abril de 1999, la Solicitud Provisional U.S. nº. 60/131.464, presentada el 28 de abril de 1999, la Solicitud Provisional U.S. nº. 60/135.545, presentada el 24 de mayo de 1999 y la Solicitud Provisional U.S. nº. 60/143.123, presentada el 9 de julio de 1999. Esta solicitud también está relacionada con la patente U.S. nº. 5972328, expedida el 26 de octubre de 1999.

Antecedentes de la invención

La amiloidosis se refiere a una afección patológica caracterizada por la presencia de amiloide. "Amiloide" es un término genérico que se refiere a un grupo de depósitos de proteínas extracelulares diversas pero específicas que se ven en un varias enfermedades diferentes. Aunque diversos en su presencia, todos los agregados de amiloide tienen propiedades morfológicas comunes, se tiñen con colorantes específicos (por ejemplo, rojo de Congo) y tienen un aspecto birrefringente rojo-verde característico en luz polarizada después de tinción. También comparten rasgos ultraestructurales y espectros comunes de difracción de rayos X e infrarrojo.

La amiloidosis se puede clasificar clínicamente en primaria, secundaria, familiar y/o aislada. La amiloidosis primaria aparece de novo sin trastorno precedente alguno. La amiloidosis secundaria es la forma que aparece como una complicación de un trastorno previamente existente. La amiloidosis familiar es una forma heredada genéticamente encontrada en poblaciones geográficas particulares. Las formas aisladas de amiloidosis son las que tienden a implicar un sistema de órganos individual. Los diferentes amiloides se caracterizan también por el tipo de proteína presente en el agregado. Por ejemplo, enfermedades neurodegenerativas tales como la tembladera del cordero, encefalitis espongiforme bovina, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, encefalitis espongiforme transmisible ("TSE") y similares se caracterizan por la aparición y acumulación de una forma resistente a proteasa de una proteína de prión (denominada AScr o PrP-27) en el sistema nervioso central.

Análogamente, la enfermedad de Altzheimer, otro trastorno neurodegenerativo, se caracteriza por angiopatía congofílica, placas neuríticas y marañas neurofibrilares, teniendo todos ellos las características de amiloides. En este caso, las placas y el amiloide del vaso sanguíneo se forman por la proteína beta. Otras enfermedades sistémicas tales como diabetes del adulto, complicaciones de hemodiálisis a largo plazo y secuelas de inflamación por inmovilización prolongada o discrasias de células de plasma se caracterizan por la acumulación de amiloides sistémicamente. En cada uno de estos casos, está implicada una proteína amiloidogénica diferente.

Otro efecto perjudicial de la amiloides incluye la toxicidad para las células debida a la presencia de niveles superiores a los normales de amiloide in vivo. Se ha visto que una vez que las fibrillas de amiloide se reúnen en fibras, por ejemplo, por agregación de amiloide, las fibras son tóxicas para las células del nervio y presentan un riesgo para la viabilidad de esas células. Así, además de los efectos perjudiciales de las placas de amiloide in vivo, la presencia del propio amiloide puede ser perjudicial para el organismo.

Los solicitantes conocen la patente U.S. nº. 5.643.562 (KISILEVSKY y otros) que describe compuestos y procedimientos terapéuticos para inhibir del depósito de amiloide en un sujeto, cualquiera que sea su estado clínico. El depósito de amiloide se inhibe por administración a un sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto terapéutico que comprende un grupo aniónico y una molécula vehículo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, tal que se inhibe una interacción entre una proteína amiloidogénica y un elemento constitutivo de membrana de base. Son grupos aniónicos preferidos, sulfonatos y sulfatos. Las moléculas vehículo preferidas incluyen los carbohidratos, polímeros, péptidos, derivados de péptidos, grupos alifáticos, grupos alicíclicos, grupos heterocíclicos, grupos aromáticos y combinaciones de ellos.

Los solicitantes conocen también la publicación de Pollack SJ y otros, Sulfonated dyes attenuate the toxic effects of beta-amploid in a structure-specific fashion, Neuroscience Letters, IE, Limerick, vol. 197, 1995, págs. 211-214, que revela que algunos glicosaminoglicanos que contienen sulfato atenúan los efectos tóxicos de algunos fragmentos de ß-amiloide. El efecto protector parece específico para compuestos cuyos grupos sulfonato pueden interaccionar con la estructura ß-plisada de amiloide agregado. Se ha sugerido que por unión de ß-amiloide estos compuestos pueden prevenir interacciones tóxicas del péptido con las células.

Sumario de la invención

En las reivindicaciones y las subordinadas que se acompañan se presentan, respectivamente, las características esenciales y opcionales de la presente invención.

La presente invención proporciona composiciones para uso en el tratamiento de la amiloidosis. En particular, se dan a conocer composiciones para inhibir, prevenir y tratar la agregación de amiloide, por ejemplo, en islotes pancreáticos en los que están los agregados amiloidóticos, en una realización, agregados de amiloide asociado a polipéptido de islotes de amiloide (IAPP). por ejemplo, que tienen como mínimo alguna estructura de ß-lámina. Consecuentemente, las composiciones de la invención se usan para inhibir la amiloidosis en trastornos en los que se produce agregación de amiloide.

Un procedimiento descrito en esta memoria implica administrar in vivo o ex vivo una cantidad eficaz de un compuesto terapéutico que tiene la fórmula (i):

una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptable, tal que se produzca modulación de la agregación de amiloide.

R¹ es

un grupo alquilo C_1-22 lineal o ramificado, un grupo alquenilo C_1-22 lineal o ramificado, un grupo alquinilo C_1-22 lineal o ramificado, cada uno de los cuales puede estar sustituido en uno o varios carbonos con halógeno, un grupo hidroxilo, tiol, amino, alcoxi, alquilcarbonilo, alquiltio o nitro; o

un grupo alicíclico seleccionado entre ciclopropano, ciclopentano, cicloolefinas y estructuras en anillo condensadas, cada uno de cuyos grupos alicíclicos puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, alquiltio C_1-6, alquilamino C_1-6, alquilcarboxi C_1-6, nitro, hidroxi, -CF₃ y -CN, o

un grupo heterocíclico, que es saturado o insaturado, puede incluir estructuras en anillo condensadas y puede estar sustituido en uno o varios átomos constitutivos con un halógeno, un alquilo C_1-6, un alquenilo C_1-6, un alcoxi C_1-6, un alquiltio C_1-6, un alquilamino C_1-6, un alquilcarboxilo C_1-6, un nitro, un hidroxilo, -CF₃ o -CN, o

un grupo arilo seleccionado entre grupos de un anillo de 5 miembros que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos y grupos de un anillo de seis miembros seleccionados entre benceno, pirazina, piridazina y pirimidina, pudiendo estar sustituido el mencionado grupo arilo en una o varias posiciones del anillo con sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_1-6, alquenilo C_1-6, alcoxi C_1-6, alquiltio C_1-6, alquilamino C_1-6, alquilcarboxilo C_1-6, nitro, hidroxilo, -CF₃ y -CN,

R² es un átomo de hidrógeno o un grupo alifático o arilo sustituido o no sustituido;

Z y Q son, cada uno independientemente, un carbonilo (C=O), tiocarbonilo (C=S), sulfonilo (SO₂) o sulfóxido (S=O);

k y m son 0 o 1, con tal que, cuando m es 1, R² no sea un átomo de hidrógeno,

p y s son, cada uno independientemente, 1 o 2;

T es un grupo de la fórmula -(CD¹D²)_n-, en la que n es un número entero de 1 a 25, C es carbono y D¹ y D² son, independientemente, átomos de hidrógeno o halógeno; grupos...

1. Compuesto terapéutico o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento o la prevención de la amiloidosis,

compuesto terapéutico que tiene la fórmula:

en la que

R¹ es

un grupo alquilo C_1-22 lineal o ramificado, un grupo alquenilo C_1-22 lineal o ramificado, un grupo alquinilo C_1-22 lineal o ramificado, cada uno de los cuales puede estar sustituido en uno o varios carbonos con halógeno, un grupo hidroxilo, tiol, amino, alcoxi, alquilcarbonilo, alquiltio o nitro; o

un grupo alicíclico seleccionado entre ciclopropano, ciclopentano, cicloolefinas y estructuras en anillo condensadas, cada uno de cuyos grupos alicíclicos puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, alquiltio C_1-6, alquilamino C_1-6, alquilcarboxilo C_1-6, nitro, hidroxi, -CF₃ y -CN, o

un grupo heterocíclico, que es saturado o insaturado, puede incluir estructuras en anillo condensadas y puede estar sustituido en uno o varios átomos constitutivos con un halógeno, un alquilo C_1-6, un alquenilo C_1-6, un alcoxi C_1-6, un alquiltio C_1-6, un alquilamino C_1-6, un alquilcarboxilo C_1-6, un nitro, un hidroxilo, -CF₃ o -CN, o

un grupo arilo seleccionado entre grupos de un anillo de 5 miembros que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos y grupos de un anillo de seis miembros seleccionados entre benceno, pirazina, piridazina y pirimidina, pudiendo estar sustituido el mencionado grupo arilo en una o varias posiciones del anillo con sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_1-6, alquenilo C_1-6, alcoxi C_1-6, alquiltio C_1-6, alquilamino C_1-6, alquilcarboxilo C_1-6, nitro, hidroxilo, -CF₃ y -CN,

R² es un átomo de hidrógeno o un grupo alifático o arilo sustituido o no sustituido;

Z y Q son, cada uno independientemente, un carbonilo (C=O), tiocarbonilo (C=S), sulfonilo (SO₂) o sulfóxido (S=O);

k y m son 0 o 1, con tal que, cuando m es 1, R² no sea un átomo de hidrógeno,

p y s son, cada uno independientemente, 1 o 2;

T es un grupo de la fórmula -(CD¹D²)_n-, en la que n es un número entero de 1 a 25, C es carbono y D¹ y D² son, independientemente, átomos de hidrógeno o halógeno; grupos alifáticos, aromáticos o heterocíclicos; alquilamino o arilamino, o alquiloxi o ariloxi;

o R¹ y R² juntos forman un grupo alquileno, k y m son cero, p y s son, cada uno, 1 y T es un grupo alquileno; y

Y es -A-X, en el que A es SO₃ y X es hidrógeno o un catión.

2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la amiloidosis es amiloidosis primaria, secundaria, familiar o aislada.

3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R¹ es un grupo alquilo, alquenilo o arilo cada uno de los cuales está definido en la reivindicación 1, k y m son cero, p y s son, cada uno, uno y R² es hidrógeno o un grupo alquilo.

4. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, compuesto que se selecciona entre el grupo constituido por sal sódica del ácido 3-fenilamino-1-propanosulfónico, ácido 3-benzoilaminopropanosulfónico, 2-desoxi-2-(3-sulfopropil)amino-D-glucosa, ácido 1-fenil-2,3-dimetil-4-metilamino-pirazolon-5-N-metilsulfónico, ácido 3-[(-3,5-dimetil-1-adamantil)-amino]-1-propanosulfónico, ácido 3-(2-hidroxietil)amino-1-propanosulfónico, ácido 3-(3-hidroxi-1-propil)amino-1-propanosulfónico, ácido (-)-3-[(R)-2-hidroxi-1-propil]amino-1-propanosulfónico, ácido 3-[(d,l)-1-hidroxi-2-propilamino]-1-propanosulfónico, ácido 3-(4-hidroxi-1-butil)amino-1-propanosulfónico, ácido 3-(5-hidroxi-1-pentil)amino-1-propano-sulfónico, ácido 3-(6-hidroxi-1-hexil)amino-1-propanosulfónico, ácido 3-(4-hidroxi-fenil)amino-1-propanosulfónico, ácido (+)-3-[(S)-2-hidroxi-1-propil]amino-1-propanosulfónico, ácido (+)-3-[(S)-1-hidroxi-2-propil]amino-1-propanosulfónico, ácido (-)-3-[(R)-1-hidroxi-2-propil]amino-1-propanosulfónico, ácido (+)-3-[(S)-1-hidroxi-2-butil]amino-1-propanosulfónico, ácido (-)-3-[(R)-1-hidroxi-2-butil]amino-1-propanosulfónico, ácido 3-[(dl)-5-hidroxi-2-pentil]amino-1-propanosulfónico, ácido 3-[(dl)-6-hidroxi-2-hexil]amino-1-propanosulfónico, ácido 3-(1-hidroximetil-1-ciclopentil)amino-1-propanosulfónico, ácido 3-dimetilamino-1-propanosulfónico, ácido 3-amilamino-1-propanosulfónico, ácido 3-hexilamino-1-propanosulfónico, ácido 3-heptilamino-1-propanosulfónico, ácido 3-octilamino-1-propanosulfónico, ácido 3-nonilamino-1-propanosulfónico, ácido 3-decilamino-1-propanosulfónico, ácido 3-undecilamino-1-propanosulfónico, ácido 3-dodecilamino-1-propano-sulfónico, ácido 3-tridecilamino-1-propanosulfónico, ácido 3-tetradecilamino-1-propanosulfónico, ácido 3-hexadecilamino-1-propanosulfónico, ácido 3-octadecilamino-1-propanosulfónico, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

5. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R¹ es un alquilo, un alquenilo o un grupo arilo, cada uno de los cuales es lo especificado en la reivindicación 1, R² es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, k es 1, Z es un grupo carbonilo, p y s son cada uno, uno y m es cero.

6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, compuesto que es un compuesto mono-N-acilado.

7. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, compuesto que se selecciona entre el grupo constituido por ácido 3-acetilamino-1-propanosulfónico, ácido 2-acrilamido-2-metil-1-propanosulfónico, ácido 3-benzoilamino-1-propanosulfónico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

8. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R¹ es una estructura de anillo condensado.

9. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, compuesto que se selecciona entre el grupo constituido por ácido 3-[(-3,5-dimetil-1-adamantil)-amino]-1-propanosulfónico y sus sales farmacéuticamente aceptables.

10. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, compuesto que previene o inhibe la formación de fibrillas de Aß.

11. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, compuesto que se selecciona entre el grupo constituido por ácido 3-[(-3,5-dimetil-1-adamantil)-amino]-1-propasnosulfónico, ácido 2-acrilamido-2-metil-1-propanosulfónico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

12. Compuesto de acuerdo con la reivindicaciópn 10, compuesto que se selecciona entre el grupo constituido por ácido 3-acetilamino-1-propanosulfónico, ácido 3-benzoilamino-1-propanosulfónico, ácido 3-[(dl)-5-hidroxi-2-pentil]-amino-1-propanosulfónico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

13. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, siendo la amiloidosis enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down o amiloidosis hemorrágica cerebral hereditaria.

14. Compuesto terapéutico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 1, que previene o inhibe la formación de fibrillas Aß, compuesto terapéutico que se selecciona entre el grupo constituido por ácido 3-[(-3,5-dimetil-1-adamantil)-amino]-1-propanosulfónico, ácido 2-acrilamido-2-metil-1-propanosulfónico, ácido 3-[2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil)]-1-propano-sulfónico, ácido 3-[1-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil)]-1-propanosulfónico, ácido 3-(1-indolinil)-1-propanosulfónico, ácido 3-[2-(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolinil)]-1-propano-sulfónico, ácido 3-acetilamino-1-propanosulfónico, ácido 3-benzoilamino-1-propanosulfónico, ácido (+)-3-[(S)-2-hidroxi-1-propil]amino-1-propanosulfónico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

15. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, siendo la amiloidosis enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down o amiloidosis hemorrágica cerebral hereditaria.

16. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, compuesto que modula, previene o inhibe la agregación de amiloide.

17. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, compuesto que inhibe la agregación adicional de amiloide en un sujeto con amiloidosis progresiva.

18. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el estado de enfermedad es agregación de amiloide asociada a la enfermedad de Alzheimer.

19. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, compuesto que inhibe, reduce o destruye depósitos de amiloide.

20. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, compuesto que modula la lesión de células asociada al amiloide en un sujeto.

21. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la amiloidosis está asociada con una proteína seleccionada entre el grupo constituido por ß-amiloide, amiloide A, la cadena L de amiloide ?, la cadena L de amiloide ?, amiloide Aß2M, ATTR, AIAPP o amilina, factor natriurético auricular, procalcitonina, gelsolina, cistatina C, AApoA-l, AApoA-II, fibrinógeno, lisozima, AScr y PrP-27.

22. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, 14, 16, 17 y 19-212, siendo la amiloidosis se selecciona entre el grupo constituido por enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, hemorragia cerebral, amiloidosis reactiva [secundaria], fiebre mediterránea familiar, nefropatía de amiloide familiar con urticaria y sordera [síndrome de Muckle-Wells], amiloidosis idiopática [primaria] asociada a mieloma, asociada a macroglobulinemia, polineuropatía de amiloide familiar, cardiomiopatía de amiloide familiar, amiloidosis cardíaca aislada, amiloidosis senil sistémica, diabetes del adulto, insulinoma, amiloidosis auricular aislada, carcinoma medular del tiroides, amiloidosis familiar, hemorragia cerebral con amiloidosis, polineuropatía amiloidótica familiar, senescencia acelerada en ratones, amiloidosis asociada a fibrinógeno, amiloidosis asociada a lisozima, tembladera del cordero, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, encefalitis espongiforme bovina y encefalitis espongiforme transmisible (TSE).

23. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, estando la amiloidosis asociada con una proteína seleccionada entre el grupo constituido por ß-amiloide, amiloide A y IAPP.

24. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, compuesto que se ha de usar en forma de un medicamento adaptado para administración oral o intravenosa.

25. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, compuesto se ha de usar en forma de un medicamento que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.

26. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R¹ es un grupo alquilo C_1-6, R² es un grupo alquilo C_1-6 y T es un grupo alquileno C_1-6.

27. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R¹ es un grupo metilo, etilo o propilo, R² es un grupo metilo, etilo o propilo y T es un grupo etileno, propileno o butileno.

28. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 26-27, compuesto que se selecciona entre el grupo constituido por ácido 3-dimetilamino-1-propanosulfónico y sus sales farmacéuticamente aceptables.

29. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, compuesto que es el ácido 3-dimetilamino-1-propanosulfónico.

30. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 26-29, compuesto que previene o inhibe la formación de fibrillas asociadas a IAPP.

31. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 26-39, siendo la amiloidosis diabetes del adulto.

32. Compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, compuesto que se selecciona entre 4-fenil-1-(3'-sulfopropil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina y 2-(3-sulfobutil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol.