Composiciones farmacéuticas que comprenden un antibiótico.

Composición farmacéutica que comprende cefdinir, en la que más del 95% del cefdinir está presente de maneraestable como forma cristalina B de cefdinir,

en la que el patrón de difracción de rayos X de polvo de dicha formacristalina B de cefdinir obtenido con radiación Ka de Cu comprende picos característicos en los ángulos de difracción2 q de 11,7 ± 0,2, 16,2 ± 0,3, 21,2 ± 0,3, 22,3 ± 0,1 y 24,4 ± 0,1, y en la que la humedad relativa de equilibrio de lacomposición es inferior al 65% cuando se mide a 25ºC +/- 1ºC.

Composiciones farmacéuticas que comprenden un antibiótico Campo de la invención La presente invención se refiere a cefdinir. Más particularmente a formulaciones farmacéuticas que comprenden cefdinir en una forma polimórfica definida y a procedimientos para la preparación de las mismas. Además, la presente invención se refiere a procedimientos para mantener cefdinir en una forma polimórfica definida.

Antecedentes de la invención El cefdinir, ácido 7-[2- (2-aminotiazol-4-il) -2-hidroxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico, es una cefalosporina conocida por tener alta actividad antibiótica y se describe, por ejemplo, en el documento US

4.559.334. Se reivindica una forma cristalina de cefdinir, identificada como forma A, en el documento US 4.935.507. En resumen, se describe que el cefdinir cristalino puede obtenerse mediante cristalización a partir de disoluciones acidificadas a temperaturas ambientales (véase, por ejemplo, el ejemplo 2 en la columna 12) . La forma A está comprendida en la forma de cefdinir disponible comercialmente, por ejemplo tal como se vende con la marca comercial Omnicef®. Se ha descrito la forma cristalina B de cefdinir, por ejemplo, en el documento US 2003/0204082 en el ejemplo 1 en la página 1.

Diferentes formas cristalinas de un compuesto pueden interconvertirse, es decir en determinadas condiciones una forma cristalina con características favorables puede convertirse en otra forma cristalina con características posiblemente menos favorables. Por tanto, existe una necesidad de composiciones farmacéuticas que comprenden cefdinir en ese estado polimórfico definido que muestra características favorables.

Sumario de la invención La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden cefdinir, en las que más del 95% del cefdinir está presente de manera estable como forma cristalina B de cefdinir y en las que la humedad relativa de equilibrio de la composición es inferior al 65% cuando se mide a 25ºC +1-1ºC.

Adicionalmente, la presente invención proporciona un envase que comprende una composición farmacéutica de la invención y medios para mantener la humedad relativa de equilibrio de la composición inferior al 65%.

La presente invención también proporciona procedimientos para preparar una composición farmacéutica de la invención.

Breve descripción del dibujo La figura 1 muestra la isoterma de sorción de una muestra de prueba de forma cristalina B de cefdinir que se mide usando un aparato de sorción dinámica de vapor tal como el disponible comercialmente como tipo DVS 1 de Surface Measurement Systems Ltd., R.U.. Partiendo de una humedad relativa del 10%, el cambio en masa de la muestra de prueba se mide por etapas ajustando la humedad relativa ambiental dentro del aparato de medición a valores objetivo del 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% y el 90%, y pesando en cada etapa la masa de la muestra de prueba cuando dicho peso ha alcanzado un valor estable a una humedad relativa dada. Estos valores se expresan como cambio en la masa en % frente al peso seco de la muestra de prueba (ordenadas) y se representan gráficamente frente a la humedad relativa en % (abscisas) . El peso seco de la muestra de prueba se determina a una humedad relativa del 0%.

Descripción detallada de la invención La forma cristalina B de cefdinir tal como se define para el fin de la presente invención es una forma cristalina de cefdinir en la que el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) obtenido con radiación Kd de Cu comprende picos característicos en los ángulos de difracción 2 θ de 11, 7 ± 0, 2, 16, 2 ± 0, 3, 21, 2 ± 0, 3, 22, 3 ± 0, 1 y 24, 4 ± 0, 1, preferiblemente también 26, 4 ± 0, 2. La forma cristalina B puede tener un contenido en agua inferior al 8%. Puede obtenerse la forma cristalina B con un contenido en agua de desde el 6% hasta el 7% según los ejemplos 2, 3 y 4 del documento US 2005/0245738. Puede obtenerse la forma cristalina B con un contenido en agua de desde el 5, 5% hasta el 7% según los ejemplos 2 y 3 del documento US 2005/0137182. Preferiblemente, se obtiene cefdinir siguiendo el ejemplo 1 del documento US 2003/0204082. Aparentemente, una forma que también es una forma B de cefdinir preferida también puede obtenerse siguiendo el ejemplo 1 del documento WO 2004/104010.

Se ha encontrado ahora que la forma cristalina B de cefdinir se transforma en una forma polimórfica diferente en la que el cefdinir muestra una estabilidad reducida cuando los cristales de la forma B de cefdinir están expuestos a condiciones con humedad relativa superior al 65%. Habitualmente, minutos de exposición a alta humedad y segundos de exposición a agua, tal como dentro de una suspensión, son suficientes para esta transformación. Tales condiciones se encuentran, por ejemplo, durante la producción farmacéutica en países con un clima húmedo.

La transformación descrita anteriormente de forma cristalina B de cefdinir en una forma polimórfica diferente puede concluirse a partir de la figura 1 que muestra que la masa de una muestra de prueba de forma cristalina B de cefdinir cambia cuando se expone a valores crecientes de humedad relativa; en particular, un cambio drástico en el contenido en agua observado a una humedad relativa de aproximadamente el 60% al 70% parece reflejar dicha transformación de la forma cristalina B de cefdinir en una forma polimórfica diferente. El patrón de difracción de rayos X de polvo también cambió a una alta humedad relativa.

La presente invención se refiere, por tanto, a una composición farmacéutica que comprende cefdinir en la que más del 95% del cefdinir presente en dicha composición está presente de manera estable como forma cristalina B de cefdinir, más preferiblemente a composiciones farmacéuticas que comprenden cefdinir en las que el cefdinir presente en dicha composición no muestra picos de XRPD en los ángulos de difracción [2 θ (º) ] de aproximadamente 14, 7, 17, 8 ó 10, 6. En particular, la presente invención se refiere a tales composiciones farmacéuticas en las que la forma cristalina B de cefdinir es la única forma cristalina detectable de cefdinir.

“Presente de manera estable” tal como se define en el presente documento significa que incluso tras el almacenamiento de la composición farmacéutica durante 180 días, y preferiblemente incluso tras el almacenamiento durante dos años, la forma cristalina B de cefdinir comprendida inicialmente en la composición farmacéutica todavía está presente como forma cristalina B de cefdinir tras el almacenamiento durante el periodo indicado. Tales composiciones pueden producirse evitando las condiciones húmedas, tales como alta humedad relativa del aire, durante las etapas de formulación. Además, las condiciones húmedas identificadas anteriormente han de evitarse durante el almacenamiento con el fin de conservar la composición farmacéutica de la invención.

En una realización preferida, la composición farmacéutica de la invención comprende la forma cristalina B de cefdinir como la única forma detectable de cefdinir. Los análisis del estado polimórfico de cefdinir en una composición farmacéutica pueden realizarse mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, por ejemplo mediante XRPD.

La composición farmacéutica de la invención muestra una humedad relativa de equilibrio inferior al 65% cuando se mide a 25ºC +/- 1ºC, preferiblemente de desde el 3% hasta el 60%, más preferiblemente de desde el 10% hasta el 60%, preferiblemente desde el 15% hasta el 60%, en particular más preferiblemente de desde el 15% hasta el 30%

o desde el 30% hasta el 60%, durante al menos 180 días, preferiblemente durante al menos dos años.

La humedad relativa de equilibrio de las composiciones farmacéuticas o de la forma cristalina B de cefdinir tal como se describen en el presente documento se mide determinando la humedad relativa en % en el aire por encima de una muestra de prueba, por ejemplo una composición farmacéutica de la invención, tras el establecimiento de un equilibrio de humedad en un sistema cerrado a una temperatura constante según el siguiente método: el equipo usado es la cámara de medición disponible comercialmente Rotronic AWVC que comprende un higrómetro del tipo BT-RS1. La muestra de prueba, por ejemplo una composición farmacéutica de la invención, se llena en una placa de toma de muestras que se coloca en la cámara de medición que se ha termostatizado hasta una temperatura de 25 +/- 1ºC, posteriormente se cierra y se sella dicha cámara. Tras el establecimiento de un equilibrio de la humedad relativa cuyo estado se muestra normalmente por la desaparición de una indicación de tendencia, el valor de la humedad relativa... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende cefdinir, en la que más del 95% del cefdinir está presente de manera estable como forma cristalina B de cefdinir, en la que el patrón de difracción de rayos X de polvo de dicha forma cristalina B de cefdinir obtenido con radiación Ka de Cu comprende picos característicos en los ángulos de difracción 2 θ de 11, 7 ± 0, 2, 16, 2 ± 0, 3, 21, 2 ± 0, 3, 22, 3 ± 0, 1 y 24, 4 ± 0, 1, y en la que la humedad relativa de equilibrio de la composición es inferior al 65% cuando se mide a 25ºC +/- 1ºC.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la humedad relativa de equilibrio de la composición es de desde el 10% hasta el 60%.

3. Envase que comprende una composición farmacéutica según la reivindicación 1, y medios para mantener la humedad relativa de equilibrio de la composición inferior al 65%.

4. Envase según la reivindicación 3, en el que el envase en combinación con los medios para mantener la humedad relativa de equilibrio de la composición inferior al 65% puede mantener la humedad relativa de equilibrio de la composición inferior al 65% durante al menos 6 meses.

5. Envase según la reivindicación 3, en el que el envase encierra además una atmósfera gaseosa con una humedad relativa inferior al 65%.

6. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende las etapas de

a) mezclar la forma cristalina B de cefdinir, en la que el patrón de difracción de rayos X de polvo de dicha forma cristalina B de cefdinir obtenido con radiación Kα de Cu comprende picos característicos en los ángulos de difracción 2 θ de 11, 7 ± 0, 2, 16, 2 ± 0, 3, 21, 2 ± 0, 3, 22, 3 ± 0, 1 y 24, 4 ± 0, 1, con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables a una humedad relativa inferior al 65%;

b) granular opcionalmente la mezcla obtenida en la etapa a) a una humedad relativa inferior al 65%; y

c) procesar adicionalmente la mezcla obtenida en la etapa a) o el granulado obtenido en la etapa b) a una humedad relativa inferior al 65% para obtener una composición farmacéutica según la reivindicación 1.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que la mezcla o el granulado se procesa para dar una forma farmacéutica oral.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que la forma farmacéutica oral es una cápsula o un comprimido.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, que comprende la etapa adicional de llenar la composición farmacéutica obtenida que tiene una humedad relativa de equilibrio inferior al 65% cuando se mide a 25ºC +/- 1ºC en un envase que puede mantener la humedad relativa de equilibrio de la composición farmacéutica inferior al 65% cuando se mide a 25ºC +/- 1ºC durante al menos 6 meses.

10. Uso de un envase que puede mantener una atmósfera gaseosa a una humedad relativa inferior al 65% durante al menos 6 meses para el almacenamiento de una composición farmacéutica según la reivindicación 1.