Composiciones farmacéuticas de derivados de piridinio y quinolinio.

Una composición que comprende:

(a) al menos un compuesto de fórmula (I):**fórmula**

en la que

Q- representa la base conjugada de un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente adecuado;

R1 y R'1 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6 sustituido o no sustituido;

R2 y R'2 se seleccionan independientemente de un radical arilo sustituido o no sustituido;

R3 y R'3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, -CF3, -OH, -NH2, -O-alquilo C1-6 y alquilo C1-6 sustituido o no sustituido; o R3 y R'3 junto con R4 y R'4 respectivamente, e independientemente uno de otro, forman un radical -CH≥CH-CH≥CH- sustituido o no sustituido;

R4 y R'4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, -CF3, -OH, -NH2, -O-alquilo C1-6 y alquilo C1-6 sustituido o no sustituido; o R4 y R'4 junto con R3 y R'3 respectivamente, e independientemente uno de otro,

forman un radical -CH≥CH-CH≥CH- sustituido o no sustituido;

m es 0 o 1;

n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10;

p es 0 o 1;

con la condición de que m, n y p no son cero al mismo tiempo;

o un solvato del mismo, y

(b) al menos una ciclodextrina o un liposoma.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/073722.

Solicitante: Traslational Cancer Drugs Pharma, S.L.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: VAN HOOGEVEST, PETER, PALACIOS IZQUIERDO,BEATRIZ, L.S. LEIGH,MATHEW.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/48 (estando el ingrediente no activo químicamente unido al ingrediente activo, p. ej. conjugados polímero-medicamento)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K9/00 (Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos,... > A61P31/12 (Antivirales)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos,... > A61P31/10 (Antifúngicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/127 (Liposomas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P33/00 (Agentes antiparasitarios)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4425 (Derivados de piridinium, p. ej. pralidoxima, piridostigmina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4706 (4-Aminoquinoleínas; 8-Aminoquinoleínas, p. ej. cloroquina, primaquina)

PDF original: ES-2529673_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Composiciones farmacéuticas de derivados de piridinio y quinolinio Campo de la Invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y a formulaciones que comprenden un compuesto de fórmula (I), a su procedimiento de preparación y a usos de las mismas. La invención proporciona una solubilidad mejorada de los compuestos de fórmula (I).

Antecedentes de la invención

La solicitud de patente WO 25/68429 divulga una familia de derivados de piridinio y quinolinio que son inhibidores de colina quinasa y, al mismo tiempo, tienen bajos niveles de toxicidad. Dichos derivados presentan un grupo piridinio o quinolinio bis-cuaternizado que está sustituido, en la posición 4, con un resto anilina. Se ha divulgado que estos compuestos son activos en el bloqueo de la bioslntesls de fosforilcollna en células tumorales o en procesos producidos por infección parasitaria, vírica o fúnglca.

Sin embargo, en la investigación llevada a cabo por los autores de la presente Invención, los compuestos divulgados en el documento WO 25/68429 han mostrado baja solubilidad en agua y otros disolventes adecuados para el procesamiento, lo que impide el desarrollo de medios farmacéuticamente aceptables de administración de dichos compuestos.

Por consiguiente, existe la necesidad en la técnica de proporcionar un procedimiento para mejorar la solubilidad de los compuestos descritos en el documento WO 25/68429 que permita preparar formulaciones adecuadas de dichos principios activos. La presente invención aborda este asunto.

Breve descripción de la invención

Los autores de la presente invención han encontrado sorprendentemente que el uso de clclodextrlnas o llposomas como vehículos mejora enormemente la solubilidad y la estabilidad de los compuestos de fórmula (I).

Por la literatura se sabe que las ciclodextrinas aumentan la solubilidad de algunos fármacos. Sin embargo, la complejación con ciclodextrinas, en el sentido de que el fármaco se inserta en la cavidad hidrófoba, solo es posible cuando el compuesto que va a complejarse tiene un peso molecular relativamente bajo y tiene solo uno o pocos anillos aromáticos. Los compuestos que son más graneles que eso (como los compuestos de fórmula I) solo pueden solubilizarse mediante ciclodextrinas cuando la ciclodextrina puede rodear las partes lipófilas de las moléculas, para hacer al complejo más soluble en agua. Esta forma de rodear de la complejación no se esperaría para compuestos cargados como los compuestos de fórmula (I), que son compuestos de amonio bis-cuaternario, y que además comprenden varios anillos aromáticos. Al menos por estos motivos, era inesperado, y por tanto sorprendente, que compuestos de fórmula (I) pudieran solubilizarse mediante ciclodextrinas.

El hecho de que un compuesto se asocie adecuadamente con liposomas es específico del compuesto ya que el grado de asociación determina la dosis lipídica concomitante cuando se administra una cierta dosis de fármaco. La asociación de compuestos bis-cuaternizados, en particular de los presentes compuestos de fórmula (I) con liposomas, puede considerarse sorprendente ya que debido a la naturaleza anfifílica de los compuestos de fórmula (I) no se esperaba que tales compuestos encajaran en la bicapa de los fosfolipídios de los liposomas.

Por consiguiente, en un primer aspecto, la invención proporciona una composición que comprende:

(a) al menos un compuesto de fórmula (I):

(I)

en la que

Q'

representa la base conjugada de un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente adecuado;

Ri y Ri se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C-i-6 sustituido o no sustituido;

R2 y R2 se seleccionan independientemente de un radical arilo sustituido o no sustituido;

R3 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, -CF3, -OH, -NH2, -O-alquilo C1.6 y alquilo C1-6 sustituido o no sustituido; o R3 y R3 junto con R4 y R4 respectivamente, e independientemente uno de otro, forman un radical -CH=CH-CH=CH- sustituido o no sustituido;

R4 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, -CF3, -OH, -NH2, -O-alquilo C1.6 y alquilo C1.6 sustituido o no sustituido; o R4 y R4 junto con R3 y R3 respectivamente, e independientemente uno de otro, forman un radical -CH=CH-CH=CH- sustituido o no sustituido;

m es o 1;

n es un número entero seleccionado de , 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 1;

p es o 1;

con la condición de que m, n y p no son cero al mismo tiempo;

o un solvato del mismo, y

(b) al menos una ciclodextrina o un liposoma.

En otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de la composición de la invención.

Un aspecto adicional de la presente invención consiste en la composición mencionada anteriormente para su uso como medicamento para el tratamiento del cáncer, preferentemente cáncer de mama, de pulmón, colorrectal y pancreático.

En un objeto adicional, la invención se refiere a la composición mencionada anteriormente para tratamiento antivírico, antiparasitario y antifúngico.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra el perfil de solubilidad frente a pH de TCD717 en agua, sometido a prueba mediante valoración tras el ajuste del pH usando disoluciones de ácido fosfórico y amoniaco.

La figura 2 muestra la influencia de la concentración de NaCI sobre la solubilidad acuosa de TCD717, sometido a prueba a concentraciones de NaCI de 2, 5, 1, 2, 1 y 165 mM.

Descripción detallada de la invención

Compuestos de fórmula (I)

Según una realización de la presente invención, los radicales R1 y Ri, R2 y R2, así como R3 y R4, R3 y R4 pueden representar diferentes radicales o los mismos radicales, dando lugar a compuestos asimétricos o simétricos.

En una realización particular, R1 y R1 se seleccionan independientemente de alquilo C1.3 sustituido o no sustituido, tal como metilo, etilo, n-propilo e iso-propllo. Preferentemente, R1 y R1 son metilo.

En otra realización de la invención, R2 y R2 representan, independientemente uno de otro, un radical arilo C6-1 sustituido o no sustituido, preferentemente un radical fenllo sustituido o no sustituido.

En una realización adicional, R2 y R2 se seleccionan independientemente de un radical arilo C6-io opclonalmente sustituido con halógeno, alquilo C1.6, clcloalqullo, arilo, heterociclilo, trlfluorometllo, hidroxilo, amlno y alcoxi. Preferentemente un radical fenilo opclonalmente sustituido con halógeno, alquilo C1.6, clcloalquilo, arilo, heterociclilo, trlfluorometilo, hidroxilo, amino y alcoxi. Más preferentemente, un radical fenilo opclonalmente sustituido con halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo. Incluso más preferentemente, un radical fenilo sustituido con cloro.

Según otra realización de la invención, R1 y R1 son cada uno independientemente un alquilo C1.3 sustituido o no sustituido, preferentemente metilo, y R2 y R2 son cada uno independientemente un radical fenilo sustituido o no sustituido, preferentemente un radical fenilo sustituido con halógeno.

En una realización particular, ambos radicales R3 y R4 y los radicales R3 y R4 son hidrógeno, o R3 y Rejunto con R4 y R4 son, independientemente uno de otro, un radical -CH=CH-CH=CH- sustituido o no sustituido. En una realización preferente, los radicales R3 y R4 y los radicales R3 y R4 son hidrógeno, o R3 y Rejunto con R4 y R4 son, independientemente uno de otro, un radical -CH=CH-CH=CH- opcionalmente sustituido con halógeno, preferentemente cloro.

En otra realización de la invención, la base conjugada de un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente adecuado Q se selecciona de F' (fluoruro),... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición que comprende:

(a) al menos un compuesto de fórmula (I):

(I)

en la que

Q' representa la base conjugada de un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente adecuado;

R-i y Ri se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo Cve sustituido o no sustituido;

R2 y R2 se seleccionan independientemente de un radical arilo sustituido o no sustituido;

R3 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, -CF3, -OH, -NH2, -O-alquilo C1.6 y alquilo Ci.6 sustituido o no sustituido; o R3 y R3 junto con R4 y R4 respectivamente, e independientemente uno de otro, forman un radical -CH=CH-CH=CH- sustituido o no sustituido;

R4 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, -CF3, -OH, -NH2, -O-alquilo C1.6 y alquilo C-|.6 sustituido o no sustituido; o R4 y R4 junto con R3 y R3 respectivamente, e independientemente uno de otro, forman un radical -CH=CH-CH=CH- sustituido o no sustituido;

m es o 1;

n es un número entero seleccionado de , 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 1;

p es o 1;

con la condición de que m, n y p no son cero al mismo tiempo;

o un solvato del mismo, y

(b) al menos una ciclodextrina o un liposoma.

2. Una composición según la reivindicación 1, en la que R1 y R1 se seleccionan independientemente de alquilo Ci. 3 sustituido o no sustituido.

3. Una composición según cualquier reivindicación anterior, en la que R2 y R2 se seleccionan independientemente de arilo C6-1 opcionalmente sustituido con halógeno.

4. Una composición según cualquier reivindicación anterior, en la que R1 y R1 son metilo y R2 y R2 se seleccionan independientemente de fenilo opcionalmente sustituido con halógeno.

5. Una composición según cualquier reivindicación anterior, en la que R3 y R4 y R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno o R3 y R3 junto con R4 y R4 respectivamente, e independientemente uno de otro, forman un radical -CH=CH-CH=CH- opcionalmente sustituido con halógeno.

6. Una composición según cualquier reivindicación anterior, en la que el compuesto de fórmula (I) tiene los siguientes sustituyentes:

N.°

(Rs, R4) y

(R's, R'4)

-NR1R2

y

-NR'1 R'2

Código

H, H

uAci

loJ

ACG56B

H, H

S¡P"CI

ACG548B

H, H

Cl

Me b

ACG64A

-(CH=CH)2-

S¡P"CI

RSM964A

-c5h=c6h-

c7ci=c8h-

-N-Oc|

RSM82C

-(CH=CH)2-

-N-Oc|

TCD717

-c5h=c6h-

c7ci=c8h-

mP"1

'-^

RSM824B

-(CH=CH)2-

u¡c>ci

RSM936A

-c5h=c6h-

c7ci=c8h-

U¡C>cl

^C^CH2)2^^

RSM828B

7. Una composición según la reivindicación 6, en la que el compuesto de fórmula (I) es:

8. Una composición según cualquier reivindicación anterior que está en forma de una composición parenteral

líquida.

9. Una composición según la reivindicación 8, que está en forma de una composición de uso parenteral acuosa.

1. Una composición según cualquier reivindicación anterior, en la que la al menos una ciclodextrina se selecciona del grupo que consiste en a-ciclodextrina, una p-ciclodextrina, una y-ciclodextrina, una 8-ciclodextrina o una mezcla

de las mismas, preferentemente una p-ciclodextrina.

11. Una composición según la reivindicación 1, en la que la al menos una p-ciclodextrina se selecciona del grupo que consiste en hidroxialquil-p-ciclodextrina, una sulfoalquileter-p-ciclodextrina, una alquil-p-ciclodextrina o mezclas de las mismas.

12. Una composición según la reivindicación 11, en la que la al menos una p-ciclodextrina se selecciona del grupo 15 que consiste en hidroxipropil-p-ciclodextrina, sulfobutileter-p-ciclodextrina o mezclas de las mismas.

13. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el liposoma es una dispersión acuosa de fosfatidilcolina, fosfatidilglicerol o mezclas de los mismos.

14. Una composición según cualquier reivindicación anterior que comprende además agua o una disolución acuosa de aditivo de isotonización tal como cloruro de sodio, glucosa, dextrosa o glicerina.

15. Una composición según cualquier reivindicación anterior para su uso como medicamento para tratamiento

antivírico, antiparasitario o antifúngico o para el tratamiento de cáncer, preferentemente cáncer de mama, de pulmón, colorrectal y pancreático.