Una composición farmacéutica para el tratamiento fotodinámico de un trastorno fúngico de la piel,

comprendiendo dicha composición farmacéutica un fotosensibilizante y un potenciador, en el que el fotosensibilizante comprende un macrociclo de porfirina que comprende al menos un átomo de nitrógeno cuaternizado, siendo el potenciador un ácido, y presentando la composición farmacéutica un pH de x en el que 3,5 < x < 6

Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno fúngico de la piel y un procedimiento para la preparación del mismo.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento fotodinámico de un trastorno fúngico de la piel.

Se conocen en la técnica diversas composiciones farmacéuticas para tratar los trastornos fúngicos de la piel, tales como la dermatofitosis y en particular las infecciones de las uñas, por ejemplo, Lamisil^TM (terbinafina). Demuestran ser sólo moderadamente eficaces, y es habitual la reincidencia de la infección. Se cree que ésta está producida por esporas (conidios) de dermatofito (hongo), aparentemente, las esporas no mueren en el tratamiento. Para resolver este problema, se han hecho esfuerzos para usar un tratamiento fotodinámico, lo que debería permitir una solución más eficaz ya que las especies de oxígeno activo (tales como el oxígeno singlete) deberían ser menos discriminantes cuando se trata de la inactivación de los diferentes estadios del dermatofito. Sin embargo, aunque PDT ha demostrado ser eficaz contra los dermatofitos tales como Trichophyton rubrum, las esporas de estos dermatofitos parecen sobrevivir de la misma forma que con los fármacos tópicos tales como Lamisil^TM.

El objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica capaz de inactivar esporas (conidios) e hifas de dermatofitos.

La composición farmacéutica según la presente invención tal como se especifica en las reivindicaciones, se caracteriza porque dicha composición farmacéutica comprende un fotosensibilizante y un potenciador, en el que el fotosensibilizante es un fotosensibilizante catiónico y el potenciador se escoge entre el grupo de i) un ácido, y II) un agente quelante metálico.

Sorprendentemente, la eficacia de un fotosensibilizante catiónico para inactivar dermatofitos se puede extender a las esporas mediante la incorporación de dicho potenciador a la composición farmacéutica. La composición farmacéutica puede, además, comprender un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. El fotosensibilizante catiónico en el sentido de la presente invención es un fotosensibilizante macrocíclico de porfirina que tiene átomos de nitrógeno cuaternizados, y es preferiblemente un fotosensibilizante que comprende al menos 2, y preferiblemente 3 o más átomos de nitrógeno cuaternizados. No se excluye la presencia de cadenas secundarias que soporten una o más cargas negativas, siempre que la carga global del fotosensibilizante sea positiva (estando presentes uno o más contraiones negativos). El ácido puede ser cualquier ácido, orgánico o inorgánico e incluye ácido carbónico. La composición farmacéutica es una composición que cumple los requerimientos de una composición farmacéutica con respecto a la pureza, y está compuesta de ingredientes de calidad farmacéutica. Puede estar presente más de un potenciador, preferiblemente de ambos tipos i) y ii). El agente quelante metálico es preferiblemente un compuesto quelante metálico capaz de quelar Ca²⁺ y Mg²⁺. Un ejemplo adecuado es EDTA o NaEDTA, que puede actuar a la vez como ácido y como agente quelante. El término "compuesto quelante metálico" abarca cualquier compuesto capaz de unir iones metálicos, incluyendo por ejemplo éteres corona, zeolitos intercambiadores iónicos, proteínas (calmodulina) y precipitantes (tales como contraiones cargados negativamente). Se considera que una ventaja particular es la unión al Ca²⁺. En general, el pH de la composición farmacéutica será de 3 o más, pero por debajo de 7, en particular por debajo de 6. Si la composición farmacéutica se va a introducir en un medio acuoso antes del uso, por ejemplo, disolviéndola, dicho pH es el pH cuando la composición farmacéutica resultante está lista para el uso. Se puede someter la piel que se va a tratar a un tratamiento para eliminar los iones de calcio inmediatamente antes del tratamiento mediante terapia fotodinámica (PDT), usando, por ejemplo, una disolución concentrada de EDTA o incluso grandes cantidades de agua desmineralizada o destilada. En el caso del uso de un agente quelante, cualquier exceso del agente puede eliminarse mediante lavado posterior, utilizando de nuevo, por ejemplo, agua desmineralizada o destilada. La invención comprende también macrociclos de porfirina según se especifica en las reivindicaciones, para el uso en el tratamiento de una dolencia fúngica de la piel usando tratamiento fotodinámico con un fotosensibilizante catiónico, y según una realización preferida, el tratamiento implica una etapa de secuestrar el calcio, por ejemplo, según se ha descrito anteriormente o en cualquier otra parte en la solicitud. La etapa de secuestrar el calcio se llevará a cabo antes y/o durante la PDT.

La composición farmacéutica tiene un pH de x en el que 3,5 < x < 6, preferiblemente 4,5 < x < 5,7.

Para mantener el pH en este intervalo, especialmente tras el contacto con la piel, es preferible que el ácido sea un ácido débil, capaz de taponar la composición farmacéutica en los intervalos anteriores. El ácido débil tiene preferiblemente un pKa en el intervalo definido anteriormente para x.

Según una realización preferida, la composición farmacéutica tiene una fuerza iónica de 10 mM o inferior, más preferiblemente de 6 mM o inferior, lo más preferible de 2 mM o inferior.

Se ha encontrado que una fuerza iónica baja tiene un efecto positivo sobre la eficacia del fotosensibilizante en las composiciones farmacéuticas según la presente invención para el tratamiento de las hifas.

Según una realización preferida, el fotosensibilizante catiónico es un fotosensibilizante que comprende un macrociclo de porfirina, comprendiendo el macrociclo de porfirina comprende al menos un átomo de nitrógeno cuaternizado. Más preferiblemente, tiene 3 átomos de nitrógeno cuaternizado. Actualmente el más preferido es el tricloruro de 5,10,15-tris(4-metilpiridinio)-20-fenil-[21H,23H]-porfina (Sylsens B).

Importantes campos de aplicación de la composición farmacéutica según la invención son aquellos en los que se escoge el trastorno fúngico de la piel entre el grupo constituido por dermatofitosis y onicomicosis.

Según una realización importante, la composición farmacéutica es una composición farmacéutica tópica.

Dicha composición tópica se puede aplicar fácilmente sobre esta parte de la piel (que incluye las uñas) que se va a tratar. La composición tópica es preferiblemente un gel, pomada, crema o cualquier otra composición viscosa, en particular, sus formas acuosas. El término composición tópica incluye también pulverizadores, especialmente aquellos con disolventes volátiles tales como etanol o agua, que permiten la aplicación a la piel. No se prefieren generalmente composiciones no viscosas sin un disolvente volátil debido a que pueden ser más difíciles de aplicar con precisión. Se prefieren más las composiciones farmacéuticas tópicas basadas en agua, que se pueden pulverizar o friccionar sobre el lugar que se va a tratar.

La presente invención se refiere también al uso de un potenciador para la preparación de una composición farmacéutica según se especifica en las reivindicaciones para el tratamiento de una infección fúngica, en el que la composición farmacéutica comprende un fotosensibilizante catiónico y se escoge el potenciador entre el grupo de i) un ácido, y ii) un agente quelante metálico.

Se detallan las realizaciones preferidas en las reivindicaciones dependientes, con las ventajas que se han expuesto anteriormente para la composición farmacéutica.

Se ilustrará ahora la presente invención con referencia a los siguientes experimentos y los dibujos en los que

La Figura 1 muestra el efecto fungicida de Sylsens B a pH 3,5 y pH 7,4;

La Figura 2 muestra similarmente el efecto fungicida de Sylsens B;

La Figura 3 muestra el efecto de la fuerza iónica; y

La Figura 4 muestra el potencial zeta de los microconidios de T. rubrum (diamantes rellenos) y de las hifas fúngicas (cuadrados rellenos), medidos en función del pH. Los valores dados son los valores promedio para las medidas de 3 aislados diferentes de microconidios e hifas que incluyen la desviación estándar (DE).

Determinación de la concentración inhibidora mínima

Se colocó un filtro de membrana de policarbonato, de 25 mm de diámetro y un tamaño de poro de 2 µm (Whatman, Breda, Países...

1. Una composición farmacéutica para el tratamiento fotodinámico de un trastorno fúngico de la piel, comprendiendo dicha composición farmacéutica un fotosensibilizante y un potenciador, en el que el fotosensibilizante comprende un macrociclo de porfirina que comprende al menos un átomo de nitrógeno cuaternizado, siendo el potenciador un ácido, y presentando la composición farmacéutica un pH de x en el que 3,5 < x < 6.

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica tiene un pH de x en el que 4,5 < x < 5,7.

3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que la composición farmacéutica tiene una fuerza iónica de 10 mM o inferior, más preferiblemente de 6 mM o inferior, lo más preferible de 2 mM o inferior.

4. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el macrociclo de porfirina tiene 3 átomos de nitrógeno cuaternizado.

5. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que el fotosensibilizante es tricloruro de 5,10,15-tris(4-metilpiridinio)-20-fenil-[21H, 23H]-porfina.

6. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición farmacéutica contiene un agente quelante metálico.

7. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el trastorno fúngico de la piel se escoge entre el grupo constituido por dermatofitosis y onicomicosis.

8. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición farmacéutica es una composición farmacéutica tópica.

9. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una infección fúngica, en el que la composición farmacéutica comprende un fotosensibilizante y la preparación implica incluir un potenciador, en la que el fotosensibilizante comprende un macrociclo de porfirina que comprende al menos un átomo de nitrógeno cuaternizado, el potenciador es un ácido, y la composición farmacéutica tiene un pH de x en el que 3,5 < x < 6.

10. El procedimiento según la reivindicación 9, en el que se prepara una composición farmacéutica que tiene un pH de x en el que 4,5 < x < 5,7.

11. El procedimiento según la reivindicación 9 ó 10, en el que se prepara una composición farmacéutica que tiene una fuerza iónica de 2 mM o inferior, preferiblemente 0,4 mM o inferior.

12. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que el macrociclo de porfirina tiene 3 átomos de nitrógeno cuaternizado.

13. El procedimiento según la reivindicación 13, en el que el fotosensibilizante es tricloruro de 5,10,15-tris(4-metilpiridinio)-20-fenil-[21H,23H]-porfina.

14. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en el que la preparación implica incluir un agente metálico quelante.

15. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, en el que el trastorno fúngico de la piel se escoge entre el grupo constituido por dermatofitosis y onicomicosis.

16. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 15, en el que la composición farmacéutica es una composición farmacéutica tópica.