COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA PARA EL TRATAMIENTO DE LA EPÍFORA.

Composición farmacéutica para el tratamiento de la epifora.

La invención se relaciona con composiciones terapéuticas para el tratamiento de la epífora y,

más concretamente con composiciones que comprenden un antagonista del receptor TRPM8.

Composición farmacéutica para el tratamiento de la epífora

Campo Técnico de la Invención La invención se relaciona con composiciones terapéuticas para el tratamiento de la epífora y, más concretamente, con composiciones que comprenden un antagonista de TRPM8.

Antecedentes de la Invención El grado de humedad de la superficie ocular y de las mucosas externas se mantiene estable gracias a la producción continua de fluido acuoso por glándulas exocrinas. La interrupción de este proceso determina el desarrollo síndromes de sequedad ocular, bucal y vaginal, que son altamente prevalentes, especialmente en ancianos (Moss, S. E., et al. 2008. Optom.Vis.Sci. 85:668-674; Barker, K. E. & Savage, N. W. 2005. Aust.Dent.J. 50:220-223; Leiblum, S. R., et al. 2009. J.Sex Med 6:2425-2433) . En el ojo, el flujo lagrimal producido en ausencia de factores emocionales o de estímulos irritantes exógenos (secreción lagrimal “basal”) está ajustado a las condiciones ambientales y a la frecuencia de parpadeo (Dartt, D. A. 2009. Prog.Retin.Eye Res. 28:155-177) . La lagrimación también aumenta de manera significativa tras la irritación de la superficie ocular (Acosta, M. C. et al. 2004. Invest Ophthalmol.Vis.Sci. 45:2333-2336) . Los estímulos irritantes son detectados por las terminaciones nerviosas mecano-nociceptoras y polimodales del trigémino, que son sensibles a fuerzas de intensidad lesiva, al calor nocivo y a irritantes químicos, evocando dolor (Belmonte, C., et al. 2004. Exp.Eye Res. 78:513-525) y lagrimación refleja. Sin embargo, no se conocen las estructuras neurales responsables de la detección del grado de sequedad ocular implicadas en la regulación de la tasa de lagrimación basal.

Respecto al síndrome de sequedad ocular o xeroftalmia, ésta es una enfermedad de los ojos caracterizada por la sequedad persistente de la conjuntiva y opacidad de la córnea.

Existen múltiples causas que pueden producir la xeroftalmía, siendo más frecuente en personas con edad. Entre las enfermedades que producen xeroftalmia encontramos: deficiencia de vitamina A, síndrome de Sjögren, artritis reumatoide y otras enfermedades reumatológicas, quemaduras químicas o térmicas y fármacos como atenolol, clorfeniramina, hidroclorotiazida, isotretinoína, ketorolaco, ketotifeno, levocabastina, levofloxacina, oxibutinina, tolterodina.

Los tratamientos utilizados para tratar la xeroftalmía incluyen corticoides que pueden ser eficaces en fases iniciales de la enfermedad, suplementos de vitamina A y la pilocarpina que es un fármaco que aumenta la producción lacrimal. Entre los preparados que mejoran la sequedad (lágrimas artificiales) se utilizan las soluciones de hipromelosa y los geles de carbómero que se aplican sobre la conjuntiva. Sin embargo, estos tratamientos tienen claras limitaciones respecto a su eficacia y toxicidad. Por lo tanto existe la necesidad de proporcionar nuevos tratamientos mejorados para el tratamiento de la xeroftalmia la sequedad vaginal y el síndrome de boca seca.

Sumario de la Invención En un aspecto, la invención se relaciona con el uso de un antagonista de TRPM8 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la epífora.

En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición que comprende al menos un antagonista de TRPM8 y al menos un fármaco útil para el tratamiento de la epífora y, si se desea, un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Descripción de las Figuras de la Invención Figura 1. Características de la respuesta de las terminaciones nerviosas sensibles al frío de la córnea del ratón. a. Actividad de impulsos nerviosos (NTI) en respuesta a pulsos de enfriamiento y calentamiento, y al mentol. Los trazados, de arriba abajo, representan: Frecuencia media de disparo (Mean freq., en Hz) , frecuencia instantánea (Inst. Freq., en Hz) , registro directo de la actividad eléctrica (Imp. ampl., en μV) , temperatura de la solución de perfusión (Temp., en ºC) . b. Frecuencia promedio de disparo (Mean freq., en impulsos/s) de 55 terminaciones corneales sensibles al frío en respuesta a una rampa de enfriamiento. Los datos son la media ± el error estándar. c. Distribución de los umbrales de frío (representado como el cambio desde la temperatura basal, –

T, en ºC) de 55 terminales termosensibles. d. Cambio de la frecuencia de disparo con la temperatura, determinado en las mismas 55 terminales sensibles al frío. Para cada terminal se ha representado el cambio de frecuencia (Mean freq., en impulses/s) entre la temperatura umbral y aquella a la que se alcanza la frecuencia pico. La línea gruesa representa el valor medio de las 55 pendientes individuales. e. Actividad eléctrica de una terminación nerviosa sensible al frío en respuesta al enfriamiento escalonado. Los trazados muestras la frecuencia media de disparo (Mean freq., Hz) , la frecuencia instantánea (Inst. Freq., Hz) , el número de impulsos por ráfaga de potenciales de acción (Impulses/Bursa) y la temperatura de la solución de perfusión (Temp., ºC) . f. Frecuencia media de disparo (Mean frequency, en impulsos/s) de 10 terminales termosensibles durante el enfriamiento escalonado. Se observó un aumento significativo de la frecuencia media de disparo tanto durante la fase dinámica (30s iniciales de cada escalón de temperatura) como durante la fase estática (últimos 30s del escalón) del estímulo, siendo en ambos casos proporcional a la disminución de la temperatura (Respuesta dinámica: Coeficiente de correlación de Pearson = -0.98, p=0.002; Respuesta estática: Coeficiente de correlación de Pearson = -0.96, p=0.014) .

Figura 2. Inmunohistoquímica de las fibras nerviosas corneales del ratón TRPM8-EYFP. a, b, y c son ejemplos de filetes nerviosos entrando en la córnea periférica para formar el plexo estromal. En a, todas las fibras nerviosas sensoriales del filete nervioso se han teñido con un anticuerpo contra la beta-tubulina clase III específica de neuronas (Tuj-1) , mientras que en b sólo se han teñido aquellas fibras del filete nervioso que reaccionaron frente al anticuerpo contra la proteína verde fluorescente (GFP) . c muestra una doble tinción de inmunofluorescencia de los nervios estromales, con anticuerpos contra Tuj-1 (panel superior) y contra GFP (panel intermedio) , así como la imagen superpuesta (panel inferior) , mostrando la reducida proporción de fibras sensibles al frío de entre la población general de fibras sensoriales corneales. d, e y f muestran la arqutectura característica de las fibras nerviosas que discurren bajo la capa basal del epitelio corneal (plexo subbasal) , donde aparecen como fibras arrosariadas rectas y más o menos paralelas (fibras en pincel) que trascurren desde la cornea periférica hacia el centro durante largas distancias. En d, aparecen teñidas todas las fibras del plexo subbasal (positivas para Tuj-1) , mientras que en e, sólo se han teñido las positivas para GFP. En f se muestra una doble tinción contra Tuj-1 (gris) y GFP (blanco) para ilustrar la escasez de axones presumiblemente positivos para TRPM8. g y h muestran a mayor aumento las áreas enmarcadas en d y e, respectivamente, mostrando en más detalle la morfología de las fibras arrosariadas subbasales, así como sus ramificaciones que ascienden perpendicularmente desde las capas basales del epitelio corneal hacia las más superficiales, presentando ocasionalmente terminaciones nerviosas en la capa subbasal. Para mostrar el aspecto de las terminaciones nerviosas intraepiteliales, en i (todas las terminaciones nerviosas epiteliales, Tuj-1 positivas) y j (supuestas terminales nerviosas sensibles al frío, positivas para GFP) se muestran las mismas zonas de g y h, pero enfocando en un plano más superficial. La diferente morfología y el bajo grado de ramificación de las terminales presumiblemente positivas para TRPM8 se muestran también en k, utilizando microscopía upright de fluorescencia. En l se muestra un barrido de focos compilados en una sola imagen para ilustrar la trayectoria de los axones en su recorrido desde el estroma hasta la superficie corneal, donde finalmente originan racimos de terminaciones relativamente agrupadas (cuadrado enmarcado, que corresponde a la zona mostrada en k) . En la zona superior derecha de la figura se muestra un dibujo para mostrar esquemáticamente la localización de los nervios sensoriales en las distintas zonas de la córnea, y su correspondencia con los diferentes paneles que conforman la figura. A-C corresponde al tercio anterior del estroma, donde se ubican los troncos nerviosos estromales, D-H representan las fibras del plexo subbasal, e I-K, las terminaciones nerviosas entre las capas más superficiales del epitelio corneal. Las escalas repesentan 70 μm (a-c) , 150 μm (d, e) o 40 μm (f-l) .

Figura... [Seguir leyendo]

1. Uso de un antagonista de TRPM8 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la epífora.

2. Uso según la reivindicación 1, en donde la epífora está asociada a una enfermedad seleccionada de: enfermedad de Graves-Basedow, úlceras en la córnea, el síndrome de Ackerman, alergias (animales, polen etc) , conjuntivitis bacteriana, la blefaritis, parálisis del nervio facial, ectropión u obstrucción a nivel del conducto nasolagrimal o el saco lagrimal.

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que dicho antagonista disminuye la estimulación de la secreción lagrimal por parte de las fibras sensibles al frío por medio de la inactivación de TRPM8.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el antagonista de TRPM8 se selecciona de los antagonistas de TRPM8 mostrados en la Tabla 3.

5. Uso según la reivindicación 4, en donde el antagonista de TRPM8 se selecciona del grupo formado por: un oligonucleótido antisentido específico para la secuencia del gen que codifica TRPM8, enzima de ADN específica para la secuencia de TRPM8, microRNA específico para el gen que codifica TRPM8, ribozima específica para la secuencia del gen que codifica TRPM-8, ARN de interferencia específico para la secuencia del gen que codifica TRPM8, péptido con capacidad para unirse específicamente a TRPM8 e inhibir su actividad, anticuerpo con capacidad para unirse específicamente a TRPM8 e inhibir la actividad de dicho canal, BCTC (N- (4-tert-butil-fenil) -4- (3-cloropiridin-2-yl) tetrahidropirazine-1 (2H) -carboxamida) , CTPC ( (2R) -4 (3-cloro-2-piridinil) -2-metil-N-[4- (trifluorometil) fenil]-1-piperazine-carboxamida) , tio-BCTC (N- (4-tert-butil-fenil) 4- (3-cloropiridin-2-yl) tetrahidropirazine-1 (2H) - (thio) carboxamida) , SB-452533 (N- (2-bromofenil) -N’- (2-[etil (3metilfenil) amino]etil) urea) , SKF96365 (1-[2- (4-metoxyfenil) -2-[3- (4-methoxifenil) propoxi]etil-1H-imidazol) , Econazol (1-[2-[ (4-clorofenil) methoxi]-2- (2, 4-diclorofenil) etil]-1H-imidazol) , Clotrimazol (1-[ (2chlorofenil) difenilmetil]-1H-imidazol) , ACA (acido N- (p-amilcinnamoil) anthranilic) , AMTB (N- (3-aminopropil) -2{[ (3-metilfenill) metil]oxy}-N- (2-tienilmetil) -benzamida) , Capsazepina (N-[2- (4-clorofenil) etil]-1, 3, 4, 5-tetrahidro7, 8-dihidroxi-2H-2-benzazepina-2-carbotioamida) , Fenantrolina, MAD1d (N-[ (1R, 2S, 5R) -2-Isopropil-5metilciclohexil]bifenil-4-carboxamida) , MAD2e (4-tert-Butilfenil (1R, 2S, 5R) -2-isopropil-5metilciclohexilcarbamato) .

6. Composición que comprende al menos un antagonista de TRPM8 y al menos un fármaco útil para el tratamiento de la epífora y, si se desea, un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Composición según la reivindicación 6, en donde el antagonista de TRPM8 se selecciona de los antagonistas de TRPM8 mostrados en la Tabla 3.

8. Composición según las reivindicaciones 6 ó 7, en donde el antagonista de TRPM8 se selecciona del grupo formado por: un oligonucleótido antisentido específico para la secuencia del gen que codifica TRPM8, enzima de ADN específica para la secuencia de TRPM8, microRNA específico para el gen que codifica TRPM8, ribozima específica para la secuencia del gen que codifica TRPM-8, ARN de interferencia específico para la secuencia del gen que codifica TRPM8, péptido con capacidad para unirse específicamente a TRPM8 e inhibir su actividad, anticuerpo con capacidad para unirse específicamente a TRPM8 e inhibir la actividad de dicho canal, BCTC (N- (4-tert-butil-fenil) -4- (3-cloropiridin-2-yl) tetrahidropirazine-1 (2H) -carboxamida) , CTPC ( (2R) -4- (3-cloro-2-piridinil) -2-metil-N-[4- (trifluorometil) fenil]-1-piperazine-carboxamida) , tio-BCTC (N- (4-tertbutil-fenil) -4- (3-cloropiridin-2-yl) tetrahidropirazine-1 (2H) - (thio) carboxamida) , SB-452533 (N- (2-bromofenil) -N’ (2-[etil (3-metilfenil) amino]etil) urea) , SKF96365 (1-[2- (4-metoxyfenil) -2-[3- (4-methoxifenil) propoxi]etil-1Himidazol) , Econazol (1-[2-[ (4-clorofenil) methoxi]-2- (2, 4-diclorofenil) etil]-1H-imidazol) , Clotrimazol (1-[ (2chlorofenil) difenilmetil]-1H-imidazol) , ACA (acido N- (p-amilcinnamoil) anthranilic) , AMTB (N- (3-aminopropil) -2{[ (3-metilfenill) metil]oxy}-N- (2-tienilmetil) -benzamida) , Capsazepina (N-[2- (4-clorofenil) etil]-1, 3, 4, 5-tetrahidro7, 8-dihidroxi-2H-2-benzazepina-2-carbotioamida) , Fenantrolina, MAD1d (N-[ (1R, 2S, 5R) -2-Isopropil-5metilciclohexil]bifenil-4-carboxamida) , MAD2e (4-tert-Butilfenil (1R, 2S, 5R) -2-isopropil-5metilciclohexilcarbamato) .

9. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la epífora.

10. Uso según la reivindicación 9, en donde la epífora está asociada a una o más de las enfermedades seleccionadas de enfermedad de Graves-Basedow, úlceras en la córnea, el síndrome de Ackerman, alergias (animales, polen etc) , conjuntivitis bacteriana, la blefaritis, parálisis del nervio facial, ectropión u obstrucción a nivel del conducto nasolagrimal o el saco lagrimal.

Figura 1 Figura 1 (cont.) Figura 1 (cont.) Figura 1 (cont.) Figura 2 Figura 3 Figura 4A Figura 4B Figura 4C

LISTA DE SECUENCIAS

<110> UNIVERSIDAD MIGUEL HERNÁNDEZ DE ELCHE CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTÍFICAS

<120> COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA PARA EL TRATAMIENTO DE LA EPÍFORA

<130> P6082ES01

<160> 9

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 1104

<212> PRT

<213> Homo sapiens <400> 1

Met Ser Phe Arg Ala Ala Arg Leu Ser Met Arg Asn Arg Arg Asn Asp1 5 10 15

Thr Leu Asp Ser Thr Arg Thr Leu Tyr Ser Ser Ala Ser Arg Ser Thr 20 25 30

Asp Leu Ser Tyr Ser Glu Ser Asp Leu Val Asn Phe Ile Gln Ala Asn35 40 45

Phe Lys Lys Arg Glu Cys Val Phe Phe Thr Lys Asp Ser Lys Ala Thr50 55 60

Glu Asn Val Cys Lys Cys Gly Tyr Ala Gln Ser Gln His Met Glu Gly65 70 75 80

Thr Gln Ile Asn Gln Ser Glu Lys Trp Asn Tyr Lys Lys His Thr Lys85 90 95

Glu Phe Pro Thr Asp Ala Phe Gly Asp Ile Gln Phe Glu Thr Leu Gly100 105 110

Lys Lys Gly Lys Tyr Ile Arg Leu Ser Cys Asp Thr Asp Ala Glu Ile115 120 125

Leu Tyr Glu Leu Leu Thr Gln His Trp His Leu Lys Thr Pro Asn Leu130 135 140

Val Ile Ser Val Thr Gly Gly Ala Lys Asn Phe Ala Leu Lys Pro Arg145 150 155 160

Met Arg Lys Ile Phe Ser Arg Leu Ile Tyr Ile Ala Gln Ser Lys Gly165 170 175

Ala Trp Ile Leu Thr Gly Gly Thr His Tyr Gly Leu Met Lys Tyr Ile180 185 190

Gly Glu Val Val Arg Asp Asn Thr Ile Ser Arg Ser Ser Glu Glu Asn195 200 205

Ile Val Ala Ile Gly Ile Ala Ala Trp Gly Met Val Ser Asn Arg Asp210 215 220

Thr Leu Ile Arg Asn Cys Asp Ala Glu Gly Tyr Phe Leu Ala Gln Tyr225 230 235 240

Leu Met Asp Asp Phe Thr Arg Asp Pro Leu Tyr Ile Leu Asp Asn Asn245 250 255

His Thr His Leu Leu Leu Val Asp Asn Gly Cys His Gly His Pro Thr260 265 270

Val Glu Ala Lys Leu Arg Asn Gln Leu Glu Lys Tyr Ile Ser Glu Arg275 280 285

Thr Ile Gln Asp Ser Asn Tyr Gly Gly Lys Ile Pro Ile Val Cys Phe290 295 300

Ala Gln Gly Gly Gly Lys Glu Thr Leu Lys Ala Ile Asn Thr Ser Ile305 310 315 320

Lys Asn Lys Ile Pro Cys Val Val Val Glu Gly Ser Gly Gln Ile Ala325 330 335

Asp Val Ile Ala Ser Leu Val Glu Val Glu Asp Ala Leu Thr Ser Ser340 345 350

Ala Val Lys Glu Lys Leu Val Arg Phe Leu Pro Arg Thr Val Ser Arg355 360 365

Leu Pro Glu Glu Glu Thr Glu Ser Trp Ile Lys Trp Leu Lys Glu Ile370 375 380

Leu Glu Cys Ser His Leu Leu Thr Val Ile Lys Met Glu Glu Ala Gly385 390 395 400

Asp Glu Ile Val Ser Asn Ala Ile Ser Tyr Ala Leu Tyr Lys Ala Phe405 410 415

Ser Thr Ser Glu Gln Asp Lys Asp Asn Trp Asn Gly Gln Leu Lys Leu420 425 430

Leu Leu Glu Trp Asn Gln Leu Asp Leu Ala Asn Asp Glu Ile Phe Thr435 440 445

Asn Asp Arg Arg Trp Glu Ser Ala Asp Leu Gln Glu Val Met Phe Thr450 455 460

Ala Leu Ile Lys Asp Arg Pro Lys Phe Val Arg Leu Phe Leu Glu Asn465 470 475 480

Gly Leu Asn Leu Arg Lys Phe Leu Thr His Asp Val Leu Thr Glu Leu485 490 495

Phe Ser Asn His Phe Ser Thr Leu Val Tyr Arg Asn Leu Gln Ile Ala500 505 510

Lys Asn Ser Tyr Asn Asp Ala Leu Leu Thr Phe Val Trp Lys Leu Val515 520 525

Ala Asn Phe Arg Arg Gly Phe Arg Lys Glu Asp Arg Asn Gly Arg Asp530 535 540

Glu Met Asp Ile Glu Leu His Asp Val Ser Pro Ile Thr Arg His Pro545 550 555 560

Leu Gln Ala Leu Phe Ile Trp Ala Ile Leu Gln Asn Lys Lys Glu Leu565 570 575

Ser Lys Val Ile Trp Glu Gln Thr Arg Gly Cys Thr Leu Ala Ala Leu580 585 590

Gly Ala Ser Lys Leu Leu Lys Thr Leu Ala Lys Val Lys Asn Asp Ile595 600 605

Asn Ala Ala Gly Glu Ser Glu Glu Leu Ala Asn Glu Tyr Glu Thr Arg610 615 620

Ala Val Glu Leu Phe Thr Glu Cys Tyr Ser Ser Asp Glu Asp Leu Ala625 630 635 640

Glu Gln Leu Leu Val Tyr Ser Cys Glu Ala Trp Gly Gly Ser Asn Cys645 650 655

Leu Glu Leu Ala Val Glu Ala Thr Asp Gln His Phe Ile Ala Gln Pro660 665 670

Gly Val Gln Asn Phe Leu Ser Lys Gln Trp Tyr Gly Glu Ile Ser Arg675 680 685

Asp Thr Lys Asn Trp Lys Ile Ile Leu Cys Leu Phe Ile Ile Pro Leu690 695 700

Val Gly Cys Gly Phe Val Ser Phe Arg Lys Lys Pro Val Asp Lys His705 710 715 720

Lys Lys Leu Leu Trp Tyr Tyr Val Ala Phe Phe Thr Ser Pro Phe Val725 730 735

Val Phe Ser Trp Asn Val Val Phe Tyr Ile Ala Phe Leu Leu Leu Phe740 745 750

Ala Tyr Val Leu Leu Met Asp Phe His Ser Val Pro His Pro Pro Glu755 760 765

Leu Val Leu Tyr Ser Leu Val Phe Val Leu Phe Cys Asp Glu Val Arg770 775 780

Gln Trp Tyr Val Asn Gly Val Asn Tyr Phe Thr Asp Leu Trp Asn Val785 790 795 800

Met Asp Thr Leu Gly Leu Phe Tyr Phe Ile Ala Gly Ile Val Phe Arg805 810 815

Leu His Ser Ser Asn Lys Ser Ser Leu Tyr Ser Gly Arg Val Ile Phe820 825 830

Cys Leu Asp Tyr Ile Ile Phe Thr Leu Arg Leu Ile His Ile Phe Thr835 840 845

Val Ser Arg Asn Leu Gly Pro Lys Ile Ile Met Leu Gln Arg Met Leu850 855 860

Ile Asp Val Phe Phe Phe Leu Phe Leu Phe Ala Val Trp Met Val Ala865 870 875 880

Phe Gly Val Ala Arg Gln Gly Ile Leu Arg Gln Asn Glu Gln Arg Trp885 890 895

Arg Trp Ile Phe Arg Ser Val Ile Tyr Glu Pro Tyr Leu Ala Met Phe900 905 910

Gly Gln Val Pro Ser Asp Val Asp Gly Thr Thr Tyr Asp Phe Ala His915 920 925

Cys Thr Phe Thr Gly Asn Glu Ser Lys Pro Leu Cys Val Glu Leu Asp930 935 940

Glu His Asn Leu Pro Arg Phe Pro Glu Trp Ile Thr Ile Pro Leu Val945 950 955 960

Cys Ile Tyr Met Leu Ser Thr Asn Ile Leu Leu Val Asn Leu Leu Val965 970 975

Ala Met Phe Gly Tyr Thr Val Gly Thr Val Gln Glu Asn Asn Asp Gln980 985 990

Val Trp Lys Phe Gln Arg Tyr Phe Leu Val Gln Glu Tyr Cys Ser Arg995 1000 1005

Leu Asn Ile Pro Phe Pro Phe Ile Val Phe Ala Tyr Phe Tyr Met1010 1015 1020

Val Val Lys Lys Cys Phe Lys Cys Cys Cys Lys Glu Lys Asn Met1025 1030 1035

Glu Ser Ser Val Cys Cys Phe Lys Asn Glu Asp Asn Glu Thr Leu 1040 1045 1050

Ala Trp Glu Gly Val Met Lys Glu Asn Tyr Leu Val Lys Ile Asn1055 1060 1065

Thr Lys Ala Asn Asp Thr Ser Glu Glu Met Arg His Arg Phe Arg1070 1075 1080

Gln Leu Asp Thr Lys Leu Asn Asp Leu Lys Gly Leu Leu Lys Glu1085 1090 1095

Ile Ala Asn Lys Ile Lys1100

<210> 2

<211> 5621

<212> DNA

<213> Homo sapiens <400> 2 aagaaaatcc tgcttgacaa aaaccgtcac ttaggaaaag atgtcctttc gggcagccag 60 gctcagcatg aggaacagaa ggaatgacac tctggacagc acccggaccc tgtactccag 120 cgcgtctcgg agcacagact tgtcttacag tgaaagcgac ttggtgaatt ttattcaagc 180 aaattttaag aaacgagaat gtgtcttctt taccaaagat tccaaggcca cggagaatgt 240 gtgcaagtgt ggctatgccc agagccagca catggaaggc acccagatca accaaagtga 300 gaaatggaac tacaagaaac acaccaagga atttcctacc gacgcctttg gggatattca 360 gtttgagaca ctggggaaga aagggaagta tatacgtctg tcctgcgaca cggacgcgga 420 aatcctttac gagctgctga cccagcactg gcacctgaaa acacccaacc tggtcatttc 480 tgtgaccggg ggcgccaaga acttcgccct gaagccgcgc atgcgcaaga tcttcagccg 540 gctcatctac atcgcgcagt ccaaaggtgc ttggattctc acgggaggca cccattatgg 600 cctgatgaag tacatcgggg aggtggtgag agataacacc atcagcagga gttcagagga 660 gaatattgtg gccattggca tagcagcttg gggcatggtc tccaaccggg acaccctcat 720 caggaattgc gatgctgagg gctatttttt agcccagtac cttatggatg acttcacaag 780 agatccactg tatatcctgg acaacaacca cacacatttg ctgctcgtgg acaatggctg 840 tcatggacat cccactgtcg aagcaaagct ccggaatcag ctagagaagt atatctctga 900 gcgcactatt caagattcca actatggtgg caagatcccc attgtgtgtt ttgcccaagg 960 aggtggaaaa gagactttga aagccatcaa tacctccatc aaaaataaaa ttccttgtgt 1020 ggtggtggaa ggctcgggcc agatcgctga tgtgatcgct agcctggtgg aggtggagga 1080 tgccctgaca tcttctgccg tcaaggagaa gctggtgcgc tttttacccc gcacggtgtc 1140 ccggctgcct gaggaggaga ctgagagttg gatcaaatgg ctcaaagaaa ttctcgaatg 1200 ttctcaccta ttaacagtta ttaaaatgga agaagctggg gatgaaattg tgagcaatgc 1260 catctcctac gctctataca aagccttcag caccagtgag caagacaagg ataactggaa 1320 tgggcagctg aagcttctgc tggagtggaa ccagctggac ttagccaatg atgagatttt 1380 caccaatgac cgccgatggg agtctgctga ccttcaagaa gtcatgttta cggctctcat 1440 aaaggacaga cccaagtttg tccgcctctt tctggagaat ggcttgaacc tacggaagtt 1500 tctcacccat gatgtcctca ctgaactctt ctccaaccac ttcagcacgc ttgtgtaccg 1560 gaatctgcag atcgccaaga attcctataa tgatgccctc ctcacgtttg tctggaaact 1620 ggttgcgaac ttccgaagag gcttccggaa ggaagacaga aatggccggg 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ctttgtattc 2520 tggacgagtc attttctgtc tggactacat tattttcact ctaagattga tccacatttt 2580 tactgtaagc agaaacttag gacccaagat tataatgctg cagaggatgc tgatcgatgt 2640 gttcttcttc ctgttcctct ttgcggtgtg gatggtggcc tttggcgtgg ccaggcaagg 2700 gatccttagg cagaatgagc agcgctggag gtggatattc cgttcggtca tctacgagcc 2760 ctacctggcc atgttcggcc aggtgcccag tgacgtggat ggtaccacgt atgactttgc 2820 ccactgcacc ttcactggga atgagtccaa gccactgtgt gtggagctgg atgagcacaa 2880 cctgccccgg ttccccgagt ggatcaccat ccccctggtg tgcatctaca tgttatccac 2940 caacatcctg ctggtcaacc tgctggtcgc catgtttggc tacacggtgg gcaccgtcca 3000 ggagaacaat gaccaggtct ggaagttcca gaggtacttc ctggtgcagg agtactgcag 3060 ccgcctcaat atccccttcc ccttcatcgt cttcgcttac ttctacatgg tggtgaagaa 3120 gtgcttcaag tgttgctgca aggagaaaaa catggagtct tctgtctgct gtttcaaaaa 3180 tgaagacaat gagactctgg catgggaggg tgtcatgaag gaaaactacc ttgtcaagat 3240 caacacaaaa gccaacgaca cctcagagga aatgaggcat cgatttagac aactggatac 3300 aaagcttaat gatctcaagg gtcttctgaa agagattgct aataaaatca 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