Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes antidiabéticos.

Una combinación que comprende un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV) el cual es (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina,



en forma libre o en forma de una sal de adición ácida, e

insulina o la sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E06121896.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35 4002 BASEL SUIZA.

Inventor/es: HUGHES, THOMAS, EDWARD, HOLMES, DAVID, GRENVILLE, VILLHAUER, EDWIN, BERNARD, BALKAN,BORK.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos.
  • A61K31/155 A61K […] › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Amidinas ( ), p. ej. Guanidina (H 2 N—C(=NH)—NH 2 ), isourea (HN=C(OH)NH 2 ), isotiourea (HN=C(SH)—NH 2 ).
  • A61K31/198 A61K 31/00 […] › Alfa-amino-ácidos, p. ej. alanina, ácido etilendiamino tetraacético (EDTA) (betaína A61K 31/205; prolina A61K 31/401; triptófano A61K 31/405; histidina A61K 31/4172; péptidos no degradados en aminoácidos individuales A61K 38/00).
  • A61K31/40 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil.
  • A61K31/4025 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. cromakalim.
  • A61K31/427 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/44 A61K 31/00 […] › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
  • A61K31/4439 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465).
  • A61K31/4453 A61K 31/00 […] › sustituidos unicamente en posición 1, p. ej. propipocaína, diperodona.
  • A61K31/505 A61K 31/00 […] › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
  • A61K31/7036 A61K 31/00 […] › teniendo al menos un grupo amino unido directamente al carbociclo, p. ej. estreptomicina, gentamicina, amicacin, validamicina, fortimicinas.
  • A61K38/28 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Insulinas.
  • A61K45/06 A61K […] › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
  • A61P19/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis.
  • A61P19/10 A61P 19/00 […] › para la osteoporosis.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P3/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00).
  • A61P3/04 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad.
  • A61P3/10 A61P 3/00 […] › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.

PDF original: ES-2436610_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes antidiabéticos La invención se relaciona con una combinación, tal como una preparación combinada o una composición farmacéutica, respectivamente, que contiene un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV) y al menos un compuesto antidiabético adicional,

Consistente de insulina, para uso simultáneo, separado o secuencial, especialmente en la prevención, el retraso en el progreso o el tratamiento de condiciones mediadas por dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV) , en particular diabetes, más particularmente diabetes mellitus tipo 2, condiciones de menor tolerancia a la glucosa (IGT) , condiciones alteradas de glucosa en plasma en ayunas, acidosis metabólica, cetosis y obesidad; el uso de tal combinación para la elaboración de una preparación farmacéutica para la prevención, demora en el progreso o el tratamiento de tales condiciones.

La DPP-IV es responsable de la inactivación de GLP-1. Más particularmente, DPP-IV genera un antagonista del receptor de GLP-1 y por lo tanto acorta la respuesta fisiológica a GLP-1. GLP-1 es un principal estimulador de la secreción de insulina pancreática y tiene efectos benéficos directos sobre la disposición de la glucosa.

La diabetes mellitus no dependiente de insulina (diabetes mellitus tipo 2) se caracteriza tanto por una mayor resistencia a la insulina periférica como por una secreción anormal de insulina. Se reconocen al menos tres anormalidades de secreción de la insulina: en la primera fase, se pierde la secreción de insulina y en la segunda fase la insulina es tanto demorada como inadecuada al afrontar los elevados niveles de glucosa en circulación. Se conocen diferentes entidades metabólicas, hormonales, y farmacológicas para estimular la secreción de insulina incluidas glucosa, aminoácidos y péptidos gastrointestinales. La Prueba para el Control de la Diabetes y de sus Complicaciones (DCCT) ha establecido que la disminución de glucosa en sangre está asociada con la disminución en el comienzo y la progresión de complicaciones microvasculares diabéticas (Diabetes Control and Complications Trial Research Group; N. Engl. J. Med. 1993, 329, 977-986) . La IGT es un deterioro en la homeostasis de la glucosa estrechamente relacionado con la diabetes mellitus tipo 2. Ambas condiciones acarrean un gran riesgo de enfermedad macrovascular. Por lo tanto, un enfoque terapéutico está en optimizar y potencialmente normalizar el control de la glicemia en individuos con diabetes mellitus tipo 2, las condiciones alteradas de glucosa en plasma en ayunas, o la IGT. Actualmente los agentes disponibles necesitan ser mejorados con el propósito de enfrentar mejor este reto terapéutico.

La presente invención se relaciona con una combinación que contiene un inhibidor de la DPP-IV de acuerdo con la reivindicación 1, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, e insulina o la sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto y opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; para uso simultaneo, separado o secuencial.

El inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la invención es no peptídico.

Los inhibidores de DPP-IV está divulgados genérica y específicamente en WO/1998, DE 196 16 486 A1, WO 00/34241 y WO 95/15309.

DPP728 y LAF237 están divulgados específicamente en el Ejemplo 3 de WO 98/1998 y el Ejemplo 1 de WO 00/34321, respectivamente.

Se comprenden de la misma forma los correspondientes estereoisómeros así como los polimorfos correspondientes, por ejemplo, modificaciones cristalinas, los cuales están divulgados en los documentos de patente citados.

El inhibidor de la DPP-IV de la invención es (S) -1-[ (3-hidroxi-1-adamantil) amino]acetil-2-ciano-pirrolidina.

El término “prevención” significa la administración profiláctica de la combinación a pacientes sanos para prevenir el inicio de las condiciones mencionadas aquí. Además, el término “prevención” significa la administración profiláctica de cada combinación a pacientes que se encuentran en una etapa previa de las condiciones, especialmente diabetes, que van a ser tratadas.

El término “retraso en el progreso” utilizado aquí significa la administración de la combinación, tal como una preparación combinada o composición farmacéutica, a pacientes que se encuentran en una etapa previa de la condición, especialmente diabetes, que va a ser tratada en la cual se diagnosticó a los pacientes una forma previa de la condición correspondiente.

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La estructura de los agentes activos identificada por medio del código nos-, los nombres genéricos o de mercado pueden ser tomados de la edición existente del compendio estándar “The Merck Index” o de bases de datos, por ejemplo Patentes Internacionales (por ejemplo, IMS World Publications) . Cualquier persona capacitada en la materia es perfectamente capaz de identificar los agentes activos y, con base en estas referencias, igualmente capaz de fabricar y ensayar las indicaciones farmacéuticas y las propiedades en modelos estándar de ensayo, tanto in vitro como in vivo.

Los compuestos que se van a combinar pueden estar presentes como sales farmacéuticamente aceptables. Si estos compuestos tienen, por ejemplo, al menos un centro básico, ellos pueden formar sales de adición ácida. Las correspondientes sales de adición ácida se pueden formar también teniendo, si se desea, un centro básico adicionalmente presente. Los compuestos que tienen un grupo ácido (por ejemplo COOH) pueden formar también sales con bases. Por ejemplo, los compuestos que se van a combinar pueden estar presentes como una sal de sodio, como un maleato o como un clorhidrato. El ingrediente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden ser utilizados también en la forma de un hidrato o incluir otros solventes utilizados para cristalización.

Un compuesto antidiabético, insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, será mencionado deaquí en adelante como un ASOCIADO PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN.

Una preparación combinada que contiene un inhibidor de la DPP-IV en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y al menos un ASOCIADO PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, y opcionalmente al menos uno, esto es, uno o más, por ejemplo dos excipientes farmacéuticamente aceptables para uso simultaneo, separado o secuencial es especialmente un “kit de partes” en el sentido de que los componentes, un inhibidor de DPP-IV en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y al menos un ASOCIADO PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, pueden ser dosificados en forma independiente o por medio del uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades especiales de los componentes, esto es, en diferentes momentos o en forma simultánea. Las partes del kit de partes pueden ser entonces, por ejemplo, administradas simultáneamente o cronológicamente escalonadas, esto es, en diferentes momentos y con igual o diferentes intervalos de tiempo para cualquiera de las partes del kit de partes. Preferiblemente, los intervalos e tiempo se escogen de tal forma que el efecto sobre la enfermedad o condición tratada en el uso combinado de las partes es mayor que el efecto que se obtendría por medio del uso únicamente de uno cualquiera de los componentes. Preferiblemente, existe al menos un efecto benéfico, por ejemplo un reforzamiento mutuo del efecto de un inhibidor de la DPP-IV en forma libre o enforma de una sal farmacéuticamente aceptable, y al menos un ASOCIADO PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, efectos provechosos adicionales, menos efectos secundarios, un efecto terapéutico secundario en una dosis no efectiva de uno o de cada uno de los componentes, y especialmente un sinergismo, por ejemplo un efecto más que aditivo, entre un inhibidor de la DPP-IV en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y al menos un ASOCIADO PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN.

La naturaleza de las condiciones mediadas por la DPP-IV, especialmente diabetes, condiciones alteradas de glucosa en plasma en ayunas, e IGT, es multifactorial. Bajo ciertas circunstancias, las drogas con diferentes mecanismos de acción se pueden combinar. Sin embargo, justamente considerando cualquier combinación de drogas que tienen diferente forma de acción pero actuando en el mismo campo no necesariamente conducen a combinaciones con efectos provechosos.

Lo más sorprendente es el hallazgo experimental de que la administración combinada de un inhibidor de la DPP-IV y al menos un ASOCIADO PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN resulta no solamente en un efecto terapéutico benéfico,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una combinación que comprende un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV) el cual es (S) -1-[ (3-hidroxi-1adamantil) amino]acetil-2-ciano-pirrolidina,

en forma libre o en forma de una sal de adición ácida, e insulina o la sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

2. Una combinación de acuerdo a la reivindicación 1 que es una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención, retraso en el progreso o tratamiento de condiciones mediadas por la DPP-

IV.

3. Una combinación de acuerdo a la reivindicación 2 en donde las condiciones mediadas de DPP-IV se seleccionan de diabetes, diabetes mellitus tipo 2, condiciones de menor tolerancia a la glucosa (IGT) , condiciones alteradas de glucosa en plasma en ayunas, acidosis metabólica, cetosis y obesidad.

4. Una combinación de acuerdo a las reivindicaciones 1 a 3 para uso como un medicamento.

5. El uso de una combinación de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para la prevención, el retraso en el progreso o el tratamiento de una condición seleccionada entre diabetes, diabetes mellitus tipo 2, condiciones de menor tolerancia a la glucosa (IGT) , condiciones alteradas de glucosa en plasma en ayunas, acidosis metabólica, cetosis y obesidad.

6. Una combinación de acuerdo a la reivindicación 2 que está contenida en un empaque comercial junto con instrucciones para el uso simultáneo, separado o secuencial de la misma en la prevención, el retraso en el progreso

o el tratamiento de una condición mediada por la DPP-IV.

7. Uso de un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV) el cual es (S) -1-

 

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