BISARIL-SULFONAMIDAS.
Un compuesto que tiene la fórmula (I):
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/028673.
Solicitante: AMGEN INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: ONE AMGEN CENTER DRIVE,THOUSAND OAKS, CA 91320-1799.
Inventor/es: MCGEE, LAWRENCE, R., LIEBESCHUETZ, JOHN W., SHEPPARD,DAVID, MCKENDRY,SHARON, BERGERON,PHILIPPE, FARTHING,CHRISTOPHER N, JONES,STUART D, LIVELY,SARAH E, YOUNG,STEPHEN C.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 31 de Marzo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D239/42 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Un átomo de nitrógeno (radicales nitro C07D 239/30).
- C07D239/47 C07D 239/00 […] › Un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno o azufre, p. ej. citosina.
- C07D239/48 C07D 239/00 […] › Dos átomos de nitrógeno.
- C07D239/54 C07D 239/00 […] › como átomos de oxígeno doblemente enlazados o como radicales hidroxi insustituidos.
- C07D239/58 C07D 239/00 […] › Dos átomos de azufre.
Clasificación PCT:
- C07D239/48 C07D 239/00 […] › Dos átomos de nitrógeno.
Fragmento de la descripción:
Bisaril-sulfonamidas.
La presente invención se refiere a compuestos que modulan el receptor PPAR? o PPARd y son útiles en la diagnosis y tratamiento de trastornos metabólicos, trastornos inflamatorios, enfermedades neoplásicas y sus complicaciones.
Los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPARs, por sus siglas en inglés) son proteínas transductoras que pertenecen a la superfamilia del receptor esteroide/tiroide/retinoide. Los PPARs fueron identificados originalmente como receptores huérfanos, sin ligandos conocidos, pero fueron nombrados por su capacidad para mediar los efectos pleiotrópicos de los proliferadores de peroxisoma de ácido graso. Se han aislado al menos tres PPARs de mamíferos: PPAR?, PPARa y PPARd (PPARß, NUC1). Estos receptores funcionan como factores de transcripción regulados por ligando que controlan la expresión de genes objetivo uniéndose a su secuencia de ADN de respuesta como heterodímeros con RXR. Los genes objetivo codifican enzimas implicadas en el metabolismo de los lípidos y la diferenciación de adipocitos. Por consiguiente, el descubrimiento de los factores de transcripción implicados en controlar el metabolismo de los lípidos ha aportado una idea en la regulación de la homeostasis de energía en vertebrados, y otros objetivos aportados para el desarrollo de agentes terapéuticos para trastornos tales como obesidad, diabetes y dislipidemia.
El PPAR? es un miembro de la superfamilia del receptor nuclear de los factores de transcripción activados por ligandos y se ha mostrado estar expresado en una manera específica de tejido adiposo. Su expresión se induce tempranamente durante el curso de la diferenciación de diversas líneas de células preadipocitos. La investigación adicional ha demostrado ahora que el PPAR? juega un papel fundamental en la cascada de señalización adipogénica. El PPAR? también regula el gen ob/leptina que está implicado en regular la homeostasis de energía, y la diferenciación de adipocitos que se ha mostrado ser un paso crítico a ser fijado como objetivo para los estados de salud anti-obesidad y diabético.
En un esfuerzo para entender el papel del PPAR? en la diferenciación de adipocitos, varios investigadores se han centrado en la identificación de los activadores del PPAR?. Una clase de compuestos, las tiazolidinadionas, que eran conocidas por tener efectos adipogénicos sobre preadipocitos y células madre mesenquimales in vitro y efectos antidiabéticos en modelos animales de diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM, por sus siglas en inglés), también se demostró que eran ligandos selectivos de PPAR?. Más recientemente, compuestos que activan selectivamente PPAR? murinos se mostró que poseían actividad antidiabética en ratones in vivo.
A pesar de los avances hechos con la clase de agentes antidiabetes de tiazolidinadiona, efectos secundarios inaceptables han limitado su uso clínico. Por consiguiente, permanece una necesidad de activadores de PPAR? potentes y selectivos que serán útiles para el tratamiento de NIDDM y otros trastornos relacionados con el metabolismo de los lípidos y la homeostasis de energía. Aún más, compuestos que bloquean la actividad del PPAR? serían útiles para interferir con la maduración de preadipocitos a adipocitos y, por lo tanto, serían útiles para el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados asociados con la maduración de adipocitos indeseable.
La evidencia sugiere que el PPARd controla el paso de beta-oxidación en peroxisomas de los ácidos grasos. Se ha mostrado que los activadores del PPARd fomentan el transporte de colesterol inverso, lo cual puede elevar los niveles de colesterol de las HDL. Véase el trabajo de Oliver et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci., USA 98(9):5306-5311. También se ha mostrado que los activadores de PPARd inhiben la formación de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS, por sus siglas en inglés) del mediador inflamatorio y el factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés). Véase la patente de Estados Unidos Nº 6.869.975; la Publicación Internacional nº WO 02/28434 concedida a Buchan et al. Además, se ha mostrado que el PPARd, a diferencia del PPAR? o el PPARa, representa un objetivo ß-catenina/Tcf-4 con importancia particular para la quimioprevención (He et al. (1999) Cell 99:335-345).
La identificación de compuestos que modulan el PPARd proporciona una oportunidad para probar los procesos mediados por PPARd y descubrir nuevos agentes terapéuticos para estados de salud y enfermedades asociadas con ellos, tales como enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, diabetes, obesidad, síndrome X y enfermedades malignas.
La presente invención crea compuestos que son útiles como activadores así como antagonistas de la actividad de PPAR? o PPARd, composiciones que los contienen y sus usos.
En un aspecto, la presente invención crea compuestos para tratar o prevenir un trastorno metabólico, un estado de salud inflamatorio, una enfermedad cardiovascular o una enfermedad neoplásica. Los compuestos tienen la fórmula (I):
en la que el símbolo Ar es un miembro seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo y piridilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes R8, en los que cada R8 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de (C1-C8), alcoxi de (C1-C8), haloalquilo de (C1-C8), haloalcoxi de (C1-C8), alquenilo de (C2-C8), alquinilo de (C2-C8), hidroxilo y NR12R13.
La letra B representa un grupo arilo o heteroarilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con desde uno hasta dos sustituyentes R9, en los que cada R9 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo de (C1-C8), alcoxi de (C1-C8) y NR12R13.
La letra L representa un miembro seleccionado del grupo que consiste en O y S.
El símbolo W representa C(R3) o N; el símbolo X representa C(R4) o N; el símbolo Y representa C(R5) o N; el símbolo Z representa C(R6) o N; en los que menos uno de W, X, Y y Z es N y al menos uno de W, X, Y y Z es distinto de N; y cada R3, R4, R5 o R6 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, NR12R13, alquilo de (C1-C8), haloalquilo de (C1-C8), hidroxialquilo de (C1-C8), cicloalquilo de (C3-C8), alcoxi de (C1-C8), tioalcoxi de (C1-C8), heteroalquilo de (C2-C8), arilo, heteroarilo, -C(O)R11, -CO2R11, -C(O)NR12R13, -C(O)CH2CN, -X1Q1, X2OR11 y X2NR12R13; u opcionalmente, grupos R3, R4, R5 o R6 adyacentes se pueden combinar para formar un anillo fusionado de 5 o 6 miembros adicional que puede estar saturado o instaurado.
El símbolo R1 representa hidrógeno; y el símbolo R2 representa un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y S(O)2R7.
El símbolo X1 representa un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquileno de (C1-C2) y C(O); y el símbolo Q1 representa un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo.
El símbolo R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de (C1-C8), cicloalquilo de (C3-C8), haloalquilo de (C1-C8), arilo, NR12R13, heterocicloalquilo de (C3-C8), X2-C(O)OR15, X2-C(O)N(R15)2 y -X2-NR12R13; en los que cada símbolo X2 representa alquileno de (C1-C8).
El símbolo R11 representa un miembro...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto que tiene la fórmula (I):
en la que
Ar es un miembro seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo y piridilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes R8, en los que cada R8 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de (C1-C8), alcoxi de (C1-C8), haloalquilo de (C1-C8), haloalcoxi de (C1-C8), alquenilo de (C2-C8), alquinilo de (C2-C8), hidroxilo y NR12R13;
B es arilo o heteroarilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con desde uno hasta dos sustituyentes R9, en los que cada R9 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo de (C1-C8), alcoxi de (C1-C8) y NR12R13;
L es O ó S;
W es independientemente C(R3) o N;
X es independientemente C(R4) o N;
Y es independientemente C(R5) o N;
Z es independientemente C(R6) o N; en el que al menos uno de W, X, Y y Z es N y al menos uno de W, X, Y y Z es distinto de N;
R1 es hidrógeno;
R2 es hidrógeno o S(O)2R7;
cada R3, R4, R5 o R6 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, NR12R13, alquilo de (C1-C8), haloalquilo de (C1-C8), hidroxialquilo de (C1-C8), cicloalquilo de (C3-C8), alcoxi de (C1-C8), tioalcoxi de (C1-C8), heteroalquilo de (C2-C8), arilo, heteroarilo, -C(O)R11, -CO2R11, -C(O)NR12R13, -C(O)CH2CN, -X1Q1, X2OR11 y X2NR12R13;
opcionalmente, grupos R3, R4, R5 o R6 adyacentes se pueden combinar para formar un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que puede estar saturado o instaurado;
cada X1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquileno de (C1-C2) y C(O);
cada Q1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo;
R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de (C1-C8), cicloalquilo de (C3-C8), haloalquilo de (C1-C8), arilo, NR12R13, heterocicloalquilo de (C3-C8), X2-C(O)OR15, X2-C(O)N(R15)2 y -X2-NR12R13;
cada X2 es alquileno de (C1-C8);
cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de (C1-C8), alquenilo de (C2-C8), cicloalquilo de (C3-C8), heteroalquilo de (C2-C8), arilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo de (C1-C8), heterocicloalquilo de (C3-C8) y aril-alquilo de (C1-C8);
cada R12 y R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de (C1-C8), alquenilo de (C2-C8), cicloalquilo de (C3-C8), heteroalquilo de (C2-C8), alcoxi de (C1-C8), arilo y aril-alquilo de (C1-C8);
opcionalmente, R12 y R13 se combinan con el nitrógeno al cual está unido cada uno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, que puede estar saturado o insaturado y contienen 0 hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; en la que dicho anillo está opcionalmente sustituido con desde uno hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo y alquilo de (C1-C8); y
cada R15 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de (C1-C8), alquenilo de (C2-C8) y cicloalquilo de (C3-C8);
en los que heteroalquilo y heterocicloalquilo contienen 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, Si y S, en los que los átomos de N y S están opcionalmente oxidados y el N está opcionalmente cuaternizado, en la que hasta dos heteroátomos pueden estar consecutivos;
en los que arilo y heteroarilo se seleccionan del grupo que consiste en fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 2-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 2-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo, purinilo, 2-benzimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolinilo, 5-isoquinolinilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolinilo y 6-quinolinilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Ar es fenilo opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes R8, en el que cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de (C1-C8), alcoxi de (C1-C8) y haloalquilo de (C1-C8).
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que W es N; X es C(R4); Y es C(R5); y Z es C(R6).
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que W es C(R3); Y es C(R5); Z es C(R6); y X es N.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que W y X son N; Y es C(R5); y Z es C(R6).
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que W y Z son N y X es C(R4) e Y es C(R5).
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que W es C(R4) y Z es C(R6) y X e Y son N.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que W e Y son N y X es C(R4) y Z es C(R6).
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que cada R3, R4, R5 o R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, NR12R13, alquilo de (C1-C8), cicloalquilo de (C3-C8), alcoxi de (C1-C8), tioalcoxi de (C1-C8), heteroalquilo de (C2-C8), haloalquilo de (C1-C8), CN, -C(O)R11, -CO2R11, y -C(O)NR12R13.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que L es O.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que L es S.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con desde uno hasta dos sustituyentes R9.
13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que B es fenilo, que está opcionalmente sustituido con desde uno hasta dos sustituyentes R9.
14. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es benzotiazolilo, que está opcionalmente sustituido con desde uno hasta dos sustituyentes R9.
15. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es SO2R7.
16. El compuesto de la reivindicación 15, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de (C1-C8), NR12R13 y heterocicloalquilo de (C3-C8).
17. El compuesto de la reivindicación 16, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo y azepinilo.
18. El compuesto de la reivindicación 16, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en
en las que
Q es N o CH;
T es CHR16, NR16, O ó S(O)l;
R16 es H, alquilo de (C1-C8);
cada R23 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo de (C1-C8);
cada R24 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de (C1-C8) y heteroalquilo; y el subíndice l es un número entero desde 0 hasta 2.
19. El compuesto de la reivindicación 16, en el que R7 es X2-C(O)OR15 o X2-C(O)N(R15)2; y
cada R15 es H o alquilo de (C1-C8).
20. Un compuesto que tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste en
en las que
Ar es un miembro seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo y piridilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes R8, en los que cada R8 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de (C1-C8), alcoxi de (C1-C8), haloalquilo de (C1-C8), haloalcoxi de (C1-C8), alquenilo de (C2-C8), alquinilo de (C2-C8), hidroxilo y NR12R13;
B es arilo o heteroarilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con desde uno hasta dos sustituyentes R9, en el que cada R9 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo de (C1-C8), alcoxi de (C1-C8) y NR12R13;
L es O ó S;
R1 es hidrógeno;
R2 es hidrógeno o S(O)2R7;
cada R3, R4, R5 o R6 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, NR12R13, alquilo de (C1-C8), haloalquilo de (C1-C8), hidroxialquilo de (C1-C8), cicloalquilo de (C3-C8), alcoxi de (C1-C8), tioalcoxi de (C1-C8), heteroalquilo de (C2-C8), arilo, heteroarilo, -C(O)R11, -CO2R11, -C(O)NR12R13, -C(O)CH2CN, -X1Q1, X2OR11 y X2NR12R13;
opcionalmente, grupos R adyacentes seleccionados de R3, R4, R5 y R6 se pueden combinar para formar un anillo fusionado de 5 o 6 miembros adicional que puede estar saturado o instaurado;
cada X1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquileno de (C1-C2) y C(O);
cada Q1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo;
R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de (C1-C8), cicloalquilo de (C3-C8), haloalquilo de (C1-C8), arilo, NR12R13, heterocicloalquilo de (C3-C8), X2-C(O)OR15, X2-C(O)N(R15)2 y -X2-NR12R13;
cada X2 es alquileno de (C1-C8);
cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de (C1-C8), alquenilo de (C2-C8), cicloalquilo de (C3-C8), heteroalquilo de (C2-C8), arilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo de (C1-C8), heterocicloalquilo de (C3-C8) y aril-alquilo de (C1-C8);
cada R12 y R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de (C1-C8), alquenilo de (C2-C8), cicloalquilo de (C3-C8), heteroalquilo de (C2-C8), alcoxi de (C1-C8), arilo y aril-alquilo de (C1-C8);
opcionalmente, R12 y R13 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual está unido cada uno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, que puede estar saturado o insaturado y contienen 0 hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; en los que dicho anillo está opcionalmente sustituido con desde uno hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo y alquilo de (C1-C8); y
cada R15 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de (C1-C8), alquenilo de (C2-C8) y cicloalquilo de (C3-C8);
en los que heteroalquilo y heterocicloalquilo contienen 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, Si y S, en los que los átomos de N y S están opcionalmente oxidados y el N está opcionalmente cuaternizado, en los que hasta dos heteroátomos pueden estar consecutivos;
en los que arilo y heteroarilo se seleccionan del grupo que consiste en fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 2-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 2-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo, purinilo, 2-benzimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolinilo, 5-isoquinolinilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolinilo y 6-quinolinilo.
21. El compuesto de la reivindicación 20, en el que Ar es fenilo opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes R8, en el que cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de (C1-C8), alcoxi de (C1-C8) y haloalquilo de (C1-C8).
22. El compuesto de la reivindicación 20, en el que cada R3, R4, R5 o R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, NR12R13, alquilo de (C1-C8), cicloalquilo de (C3-C8), alcoxi de (C1-C8), tioalcoxi de (C1-C8), heteroalquilo de (C2-C8), haloalquilo de (C1-C8), CN, -C(O)R11, -CO2R11, y -C(O)NR12R13.
23. El compuesto de la reivindicación 20, en el que L es O.
24. El compuesto de la reivindicación 20, en el que L es S.
25. El compuesto de la reivindicación 20, en el que B se selecciona del grupo que consiste en fenilo y naftilo, opcionalmente sustituido con desde uno hasta dos sustituyentes R9.
26. El compuesto de la reivindicación 25, en el que B es fenilo, opcionalmente sustituido con desde uno hasta dos sustituyentes R9.
27. El compuesto de la reivindicación 20, en el que B es benzotiazolilo, opcionalmente sustituido con desde uno hasta dos sustituyentes R9.
28. El compuesto de la reivindicación 20, en el que R2 es SO2R7.
29. El compuesto de la reivindicación 28, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de (C1-C8), NR12R13 y heterocicloalquilo de (C3-C8).
30. El compuesto de la reivindicación 29, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en
en las que
Q es N o CH;
T es CHR16, NR16, O ó S(O)l;
R16 es H, alquilo de (C1-C8);
cada R23 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo de (C1-C8);
cada R24 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de (C1-C8) y heteroalquilo; y
l es un número entero desde 0 hasta 2.
31. El compuesto de la reivindicación 29, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo y azepinilo.
32. El compuesto de la reivindicación 28, en el que
R7 es X2-C(O)OR15, X2-C(O)N(R15)2; y
cada R15 es H o alquilo de (C1-C8).
33. Un compuesto que tiene una fórmula (VIII):
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que
Ar es un miembro seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo y piridilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes R8, en los que cada R8 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de (C1-C8), alcoxi de (C1-C8), haloalquilo de (C1-C8), haloalcoxi de (C1-C8), alquenilo de (C2-C8), alquinilo de (C2-C8), hidroxilo y NR12R13;
L es O ó S;
W es independientemente C(R3) o N;
X es independientemente C(R4) o N;
Y es independientemente C(R5) o N;
Z es independientemente C(R6) o N, en la que al menos uno de W, X, Y y Z es N y al menos uno de W, X, Y y Z es distinto de N;
cada R3, R4, R5 o R6 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, NR12R13, alquilo de (C1-C8), haloalquilo de (C1-C8), hidroxialquilo de (C1-C8), cicloalquilo de (C3-C8), alcoxi de (C1-C8), tioalcoxi de (C1-C8), heteroalquilo de (C2-C8), heteroarilo, -C(O)R11, -CO2R11, -C(O)NR12R13, -C(O)CH2CN, -X1Q1, X2OR11 y X2NR12R13;
opcionalmente, grupos R adyacentes seleccionados de R3, R4, R5 y R6 se pueden combinar para formar un anillo fusionado de 5 o 6 miembros adicional que puede estar saturado o instaurado;
cada X1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquileno de (C1-C2) y C(O);
cada Q1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo;
R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de (C1-C8), cicloalquilo de (C3-C8), haloalquilo de (C1-C8), arilo, NR12R13, heterocicloalquilo de (C3-C8), X2-C(O)OR15, X2-C(O)N(R15)2 y -X2-NR12R13;
cada X2 es alquileno de (C1-C8);
cada R9 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo de (C1-C8), alcoxi de (C1-C8) y NR12R13;
cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de (C1-C8), alquenilo de (C2-C8), cicloalquilo de (C3-C8), heteroalquilo de (C2-C8), arilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo de (C1-C8), heterocicloalquilo de (C3-C8) y aril-alquilo de (C1-C8);
R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de (C1-C8), alquenilo de (C2-C8), cicloalquilo de (C3-C8), heteroalquilo de (C2-C8), alcoxi de (C1-C8), arilo y aril-alquilo de (C1-C8);
opcionalmente, R12 y R13 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual está unido cada uno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, que puede estar saturado o insaturado y contienen 0 hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; en los que dicho anillo está opcionalmente sustituido con desde uno hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo y alquilo de (C1-C8);
cada R15 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de (C1-C8), alquenilo de (C2-C8) y cicloalquilo de (C3-C8); y
el subíndice q es un número entero desde 0 hasta 2;
en los que heteroalquilo y heterocicloalquilo contienen 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, Si y S, en los que los átomos de N y S están opcionalmente oxidados y el N está opcionalmente cuaternizado, en los que hasta dos heteroátomos pueden estar consecutivos;
en los que arilo y heteroarilo se seleccionan del grupo que consiste en fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 2-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 2-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo, purinilo, 2-benzimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolinilo, 5-isoquinolinilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolinilo y 6-quinolinilo.
34. El compuesto de la reivindicación 33, en el que Ar es fenilo, que está opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes R8, en el que cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de (C1-C8), alcoxi de (C1-C8) y haloalquilo de (C1-C8).
35. El compuesto de la reivindicación 33, en el que cada R3, R4, R5 o R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, NR12R13, alquilo de (C1-C8), cicloalquilo de (C3-C8), alcoxi de (C1-C8), tioalcoxi de (C1-C8), heteroalquilo de (C2-C8), haloalquilo de (C1-C8), CN, -C(O)R11, -CO2R11, y -C(O)NR12R13.
36. El compuesto de la reivindicación 33, en el que L es O.
37. El compuesto de la reivindicación 33, en el que L es S.
38. El compuesto de la reivindicación 33, en el que cada R9 es hidrógeno.
39. El compuesto de la reivindicación 33, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de (C1-C8), NR12R13 y heterocicloalquilo de (C3-C8).
40. El compuesto de la reivindicación 39, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en
en las que
Q es N o CH;
T es CHR16, NR16, O ó S(O)l;
R16 es H o alquilo de (C1-C8);
cada R23 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo de (C1-C8);
cada R24 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de (C1-C8) y heteroalquilo;
el subíndice l es un número entero desde 0 hasta 2.
41. El compuesto de la reivindicación 39, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo y azepinilo.
42. El compuesto de la reivindicación 33, en el que
R7 es X2-C(O)OR15 o X2-C(O)N(R15)2; y
cada R15 es H o alquilo de (C1-C8).
43. Un compuesto que tiene una fórmula (IX):
en la que
R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de (C1-C8), haloalquilo de (C1-C8), alcoxi de (C1-C8), -CO2R11, -C(O)NR12R13, hidroxialquilo de (C1-C8) y C(O)R11;
R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de (C1-C8), C(O)R11 y -CO2R11;
L es O ó S;
R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de (C1-C8), cicloalquilo de (C3-C8), haloalquilo de (C1-C8), arilo, NR12R13, heterocicloalquilo de (C3-C8), X2-C(O)OR15, X2-C(O)N(R15)2 y -X2-NR12R13;
cada X2 es alquileno de (C1-C8);
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo de (C1-C8), haloalquilo de (C1-C8);
cada R9 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo de (C1-C8), alcoxi de (C1-C8) y NR12R13;
cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de (C1-C8), alquenilo de (C2-C8), cicloalquilo de (C3-C8), heteroalquilo de (C2-C8), arilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo de (C1-C8), heterocicloalquilo de (C3-C8) y aril-alquilo de (C1-C8);
cada R12 y R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de (C1-C8), alquenilo de (C2-C8), cicloalquilo de (C3-C8), heteroalquilo de (C2-C8), alcoxi de (C1-C8), arilo y aril-alquilo de (C1-C8);
opcionalmente, R12 y R13 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual está unido cada uno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, que puede estar saturado o insaturado y contienen 0 hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con desde uno hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo y alquilo de (C1-C8);
cada R15 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de (C1-C8), alquenilo de (C2-C8) y cicloalquilo de (C3-C8);
el subíndice q es un número entero desde 0 hasta 2; y
el subíndice p es un número entero desde 0 hasta 3;
en los que heteroalquilo y heterocicloalquilo contienen 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, Si y S, en los que los átomos de N y S están opcionalmente oxidados y el N está opcionalmente cuaternizado, en los que hasta dos heteroátomos pueden estar consecutivos;
en los que arilo y heteroarilo se seleccionan del grupo que consiste en fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 2-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 2-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo, purinilo, 2-benzimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolinilo, 5-isoquinolinilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolinilo y 6-quinolinilo.
44. El compuesto de la reivindicación 43, en el que L es S.
45. El compuesto de la reivindicación 43, en el que cada R9 es hidrógeno.
46. El compuesto de la reivindicación 43, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de (C1-C8), NR12R13 y heterocicloalquilo de (C3-C8).
47. El compuesto de la reivindicación 43, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en
en las que
Q es N o CH;
T es CHR16, NR16, O ó S(O)l;
R16 es H o alquilo de (C1-C8);
cada R23 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo de (C1-C8);
cada R24 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de (C1-C8) y heteroalquilo; y
el subíndice l es un número entero desde 0 hasta 2.
48. El compuesto de la reivindicación 43, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo y azepinilo.
49. El compuesto de la reivindicación 43, en el que
R7 es X2-C(O)OR15 o X2-C(O)N(R15)2; y
cada R15 es H o alquilo de (C1-C8).
50. Un compuesto que tiene una fórmula (X):
en la que
R5 es H o alquilo de (C1-C8);
R6 es H o alquilo de (C1-C8);
L es O ó S;
R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de (C1-C8), NR12R13 y heterocicloalquilo de (C3-C8);
cada R8 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo de (C1-C8) y haloalquilo de (C1-C8);
cada R9 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo de (C1-C8), alcoxi de (C1-C8) y NR12R13;
cada R12 y R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de (C1-C8), alquenilo de (C2-C8), cicloalquilo de (C3-C8), heteroalquilo de (C2-C8), alcoxi de (C1-C8), arilo y aril-alquilo de (C1-C8);
opcionalmente, R12 y R13 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual está unido cada uno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, que puede estar saturado o insaturado y contienen 0 hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; en los que dicho anillo está opcionalmente sustituido con desde uno hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo y alquilo de (C1-C8);
el subíndice q es un número entero desde 0 hasta 2; y
el subíndice p es un número entero desde 0 hasta 3;
en los que heteroalquilo y heterocicloalquilo contienen 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, Si y S, en los que los átomos de N y S están opcionalmente oxidados y el N está opcionalmente cuaternizado, en los que hasta dos heteroátomos pueden estar consecutivos;
en los que arilo y heteroarilo se seleccionan del grupo que consiste en fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 2-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 2-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo, purinilo, 2-benzimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolinilo, 5-isoquinolinilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolinilo y 6-quinolinilo.
51. El compuesto de la reivindicación 50, en el que L es O.
52. El compuesto de la reivindicación 50, en el que L es S.
53. El compuesto de la reivindicación 50, en el que cada R9 es hidrógeno.
54. El compuesto de la reivindicación 50, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en
Q es N o CH;
T es CHR16, NR16, O ó S(O)l;
R16 es H o alquilo de (C1-C8);
cada R23 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo de (C1-C8);
cada R24 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de (C1-C8) y heteroalquilo; y
el subíndice l es un número entero desde 0 hasta 2.
55. El compuesto de la reivindicación 50, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo y azepinilo, o en el que R7 es X2-C(O)OR15 o X2-C(O)N(R15)2; y cada R15 es H o alquilo de (C1-C8).
56. El compuesto de la reivindicación 54, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en
en las que
T es O ó CH2.
57. Un compuesto que tiene la fórmula (XII):
en la que L es O y S;
R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de (C1-C8), NR12R13 y heterocicloalquilo de (C3-C8);
cada R8 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo de (C1-C8) y haloalquilo de (C1-C8);
cada R9 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo de (C1-C8), alcoxi de (C1-C8) y NR12R13;
cada R12 y R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de (C1-C8), alquenilo de (C2-C8), cicloalquilo de (C3-C8), heteroalquilo de (C2-C8), alcoxi de (C1-C8), arilo y aril-alquilo de (C1-C8);
opcionalmente, R12 y R13 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual está unido cada uno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, que puede estar saturado o insaturado y contienen 0 hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con desde uno hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo y alquilo de (C1-C8);
el subíndice q es un número entero desde 0 hasta 2; y
el subíndice p es un número entero desde 0 hasta 3;
en los que heteroalquilo y heterocicloalquilo contienen 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, Si y S, en los que los átomos de N y S están opcionalmente oxidados y el N está opcionalmente cuaternizado, en los que hasta dos heteroátomos pueden estar consecutivos;
en los que arilo y heteroarilo se seleccionan del grupo que consiste en fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 2-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 2-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo, purinilo, 2-benzimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolinilo, 5-isoquinolinilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolinilo y 6-quinolinilo.
58. El compuesto de la reivindicación 57, en el que L es O.
59. El compuesto de la reivindicación 57, en el que L es S.
60. El compuesto de la reivindicación 57, en el que cada R9 es hidrógeno.
61. El compuesto de la reivindicación 57, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en
Q es N o CH;
T es CHR16, NR16, O, ó S(O)l;
R16 es H o alquilo de (C1-C8);
cada R23 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo de (C1-C8);
cada R24 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de (C1-C8) y heteroalquilo; y
el subíndice l es un número entero desde 0 hasta 2.
62. El compuesto de la reivindicación 57, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo y azepinilo.
63. El compuesto de la reivindicación 61, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en
64. El compuesto de la reivindicación 57, en el que R7 es X2-C(O)OR15 o X2-C(O)N(R15)2; y
cada R15 es H o alquilo de (C1-C8).
65. Un compuesto que tiene la fórmula (XIII):
L es O ó S;
R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de (C1-C8), haloalquilo de (C1-C8), alcoxi de (C1-C8), -CO2R11, -C(O)NR12R13, hidroxialquilo de (C1-C8) y C(O)R11;
R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de (C1-C8), NR12R13 y heterocicloalquilo de (C3-C8),
R8 es halógeno;
cada R9 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo de (C1-C8), alcoxi de (C1-C8) y NR12R13;
cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de (C1-C8), alquenilo de (C2-C8), cicloalquilo de (C3-C8), heteroalquilo de (C2-C8), arilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo de (C1-C8), heterocicloalquilo de (C3-C8) y aril-alquilo de (C1-C8);
cada R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de (C1-C8), alquenilo de (C2-C8), cicloalquilo de (C3-C8), heteroalquilo de (C2-C8), alcoxi de (C1-C8), arilo y aril-alquilo de (C1-C8);
opcionalmente, R12 y R13 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual está unido cada uno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, que puede estar saturado o insaturado y contienen 0 hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con desde uno hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo y alquilo de (C1-C8);
el subíndice q es un número entero desde 0 hasta 2; y
el subíndice p es un número entero desde 0 hasta 3;
en los que heteroalquilo y heterocicloalquilo contienen 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, Si y S, en los que los átomos de N y S están opcionalmente oxidados y el N está opcionalmente cuaternizado, en los que hasta dos heteroátomos pueden estar consecutivos;
en los que arilo y heteroarilo se seleccionan del grupo que consiste en fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 2-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 2-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo, purinilo, 2-benzimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolinilo, 5-isoquinolinilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolinilo y 6-quinolinilo.
66. El compuesto de la reivindicación 65, en el que L es O.
67. El compuesto de la reivindicación 65, en el que L es S.
68. El compuesto de la reivindicación 65, en el que cada R9 es hidrógeno.
69. El compuesto de la reivindicación 65, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en:
Q es N o CH;
T es CHR16, NR16, O, ó S(O)l;
R16 es H o alquilo de (C1-C8);
cada R23 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo de (C1-C8);
cada R24 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de (C1-C8) y heteroalquilo; y
el subíndice l es un número entero desde 0 hasta 2.
70. El compuesto de la reivindicación 65, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo y azepinilo.
71. El compuesto de la reivindicación 69, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en
72. El compuesto de la reivindicación 65, en el que R7 es X2-C(O)OR15 o X2-C(O)N(R15)2; y
cada R15 es H o alquilo de (C1-C8).
73. Un compuesto que tiene la fórmula (XIV):
en la que Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo y piridilo opcionalmente sustituidos con desde uno hasta cuatro sustituyentes R8, en el que cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo de (C1-C8), haloalquilo de (C1-C8), alcoxi de (C1-C8), haloalcoxi de (C1-C8), alquenilo de (C2-C8) y alquinilo de (C2-C8);
B es arilo o heteroarilo; opcionalmente sustituido con desde uno hasta dos sustituyentes R9 seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo de (C1-C8), alcoxi de (C1-C8) y NR12R13;
L es O ó S;
R1 es hidrógeno;
cada R3, R4, R5 o R6 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, NR12R13, alquilo de (C1-C8), haloalquilo de (C1-C8), hidroxialquilo de (C1-C8), cicloalquilo de (C3-C8), alcoxi de (C1-C8), tioalcoxi de (C1-C8), heteroalquilo de (C2-C8), arilo, heteroarilo, CN, -C(O)R11, -CO2R11, -C(O)NR12R13, -C(O)CH2CN, -X1Q1, X2OR11 y X2NR12R13; opcionalmente, grupos R3, R4, R5 o R6 adyacentes se pueden combinar para formar un anillo fusionado de 5 o 6 miembros adicional que puede estar saturado o instaurado; en el que al menos uno de R3, R4, R5 o R6 no es hidrógeno;
R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de (C1-C8), cicloalquilo de (C3-C8), haloalquilo de (C1-C8), arilo, NR12R13, heterocicloalquilo de (C3-C8), X2-C(O)OR15, X2-C(O)N(R15)2 y -X2-NR12R13;
cada X1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquileno de (C1-C2) y C(O);
cada Q1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo;
cada X2 es alquileno de (C1-C8);
cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de (C1-C8), alquenilo de (C2-C8), cicloalquilo de (C3-C8), heteroalquilo de (C2-C8), arilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo de (C1-C8), heterocicloalquilo de (C3-C8) y aril-alquilo de (C1-C8);
cada R12 y R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de (C1-C8), alquenilo de (C2-C8), cicloalquilo de (C3-C8), heteroalquilo de (C2-C8), alcoxi de (C1-C8), arilo y aril-alquilo de (C1-C8);
opcionalmente, R12 y R13 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual está unido cada uno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, que puede estar saturado o insaturado y contienen 0 hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con desde uno hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo y alquilo de (C1-C8); y
cada R15 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de (C1-C8), alquenilo de (C2-C8) y cicloalquilo de (C3-C8);
en los que heteroalquilo y heterocicloalquilo contienen 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, Si y S, en los que los átomos de N y S están opcionalmente oxidados y el N está opcionalmente cuaternizado, en los que hasta dos heteroátomos pueden estar consecutivos;
en los que arilo y heteroarilo se seleccionan del grupo que consiste en fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 2-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 2-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo, purinilo, 2-benzimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolinilo, 5-isoquinolinilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolinilo y 6-quinolinilo.
74. El compuesto de la reivindicación 73, en el que Ar es fenilo, que está opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes R8, en el que cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de (C1-C8), alcoxi de (C1-C8) y haloalquilo de (C1-C8).
75. El compuesto de la reivindicación 73, en el que Ar es 1-naftilo, que está opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes R8, en el que cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de (C1-C8), alcoxi de (C1-C8) y haloalquilo de (C1-C8).
76. El compuesto de la reivindicación 73, en el que Ar es 2-piridilo o 3-piridilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes R8, en el que cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de (C1-C8), alcoxi de (C1-C8) y haloalquilo de (C1-C8).
77. El compuesto de la reivindicación 74 a 76, en el que al menos un R8 es haloalquilo o haloalcoxi.
78. El compuesto de la reivindicación 77, en el que al menos un R8 se selecciona del grupo que consiste en 2-CF3, 3-CF3, 4-CF3, 2-OCF3, 3-OCF3 y 4-OCF3.
79. El compuesto de la reivindicación 73, en el que cada R3, R4, R5 o R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, NR12R13, alquilo de (C1-C8), hidroxialquilo de (C1-C8), haloalquilo de (C1-C8), cicloalquilo de (C3-C8), alcoxi de (C1-C8), tioalcoxi de (C1-C8), heteroalquilo de (C2-C8), heteroarilo, CN, -C(O)R11, -CO2R11 y -C(O)NR12R13.
80. El compuesto de la reivindicación 79, en el que cada R4 o R5 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, haloalquilo, CN, heterociclilo y CONR17OR17; y
R17 es alquilo o hidroxialquilo.
81. El compuesto de la reivindicación 80, en el que cada R4 o R5 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en CF2CH3, CN, 2-cianometiltiazol-4-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 2-etoxicarboniltiazol-4-ilo y CONR17OR17; y
R17 es CH3 o hidroximetilo.
82. El compuesto de la reivindicación 73, en el que L es O.
83. El compuesto de la reivindicación 73, en el que L es S.
84. El compuesto de la reivindicación 73, en el que B se selecciona del grupo que consiste en fenilo y naftilo; opcionalmente sustituidos con desde uno hasta dos sustituyentes R9.
85. El compuesto de la reivindicación 84, en el que B es fenilo, opcionalmente sustituido con desde uno hasta dos sustituyentes R9.
86. El compuesto de la reivindicación 73, en el que B se selecciona del grupo que consiste en piridilo y benzotiazolilo, opcionalmente sustituidos con desde uno hasta dos sustituyentes R9.
87. El compuesto de la reivindicación 73, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de (C1-C8), NR12R13 y heterocicloalquilo de (C3-C8).
88. El compuesto de la reivindicación 87, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en
en las que
Q es N;
T es CHR16, NR16, O, ó S(O)l;
R16 es H o alquilo de (C1-C8);
cada R23 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo de (C1-C8);
cada R24 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de (C1-C8) y heteroalquilo; y
l es un número entero desde 0 hasta 2.
89. El compuesto de la reivindicación 88, en el que R7 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
en las que
Q es N;
T es CHR16, NR16, O, ó S(O)l;
R16 es H o alquilo de (C1-C8);
cada R23 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo de (C1-C8); y
el subíndice l es un número entero desde 0 hasta 2.
90. El compuesto de la reivindicación 73, en el que R7 es X2-C(O)OR15 o X2-C(O)N(R15)2, y
cada R15 es H o alquilo de (C1-C8).
91. Un compuesto que tiene la fórmula (XV):
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que
Ar es un miembro seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo y piridilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes R8, en el que cada R8 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de (C1-C8), alcoxi de (C1-C8), haloalquilo de (C1-C8), haloalcoxi de (C1-C8), alquenilo de (C2-C8), alquinilo de (C2-C8), hidroxilo y NR12R13;
L es O ó S;
U se selecciona del grupo que consiste en N y CH;
V se selecciona del grupo que consiste en N y CH;
cada R4 o R5 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, NR12R13, alquilo de (C1-C8), haloalquilo de (C1-C8), hidroxialquilo de (C1-C8), cicloalquilo de (C3-C8), alcoxi de (C1-C8), tioalcoxi de (C1-C8), heteroalquilo de (C2-C8), heteroarilo, -C(O)R11, -CO2R11, -C(O)NR12R13, -C(O)CH2CN, -X1Q1, X2OR11 y X2NR12R13;
opcionalmente, grupos R adyacentes seleccionados de R3, R4, R5 y R6 se pueden combinar para formar un anillo fusionado de 5 o 6 miembros adicional que puede estar saturado o instaurado;
cada X1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquileno de (C1-C2) y C(O);
cada Q1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo;
R7 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
X2-C(O)OR15 y X2-C(O)N(R15)2;
cada X2 es alquileno de (C1-C8),
cada R9 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo de (C1-C8), alcoxi de (C1-C8) y NR12R13;
cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de (C1-C8), alquenilo de (C2-C8), cicloalquilo de (C3-C8), heteroalquilo de (C2-C8), arilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo de (C1-C8), heterocicloalquilo de (C3-C8) y aril-alquilo de (C1-C8);
cada R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de (C1-C8), alquenilo de (C2-C8), cicloalquilo de (C3-C8), heteroalquilo de (C2-C8), alcoxi de (C1-C8), arilo y aril-alquilo de (C1-C8);
opcionalmente, R12 y R13 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual está unido cada uno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, que puede estar saturado o insaturado y contienen 0 hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con desde uno hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo y alquilo de (C1-C8);
cada R15 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de (C1-C8), alquenilo de (C2-C8) y cicloalquilo de (C3-C8),
R16 es H o alquilo de (C1-C8).
cada R23 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo de (C1-C8);
Q es N;
T es CHR16, NR16, O, ó S(O)l;
el subíndice l es un número entero desde 0 hasta 2, y
el
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